CD19/CD22 kimære antigenreceptor (CAR) T-celler med eller uden NKTR-255 hos voksne med tilbagevendende eller refraktære B-celle maligniteter

Til B akut lymfatisk leukæmi (ALL)

1. Bekræftet diagnose af recidiverende eller refraktær B-celle ALLE af en af ​​følgende typer:

   • Kemoterapi refraktær sygdom hos personer med B-ALL, defineret som progression eller stabil sygdom efter én behandlingslinje.
   • Tilbagefald af sygdom efter opnåelse af CR.
2. Personer med vedvarende eller recidiverende minimal residual sygdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller næste generations sekventering) kræver verifikation af MRD-positivitet ved to lejligheder med mindst 4 ugers mellemrum.
3. Personer med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ALL) er kvalificerede, hvis de udviklede sig efter at have fået en tyrosinkinasehæmmer (TKI).
4. Individer med tilbagefald af isoleret CNS-tilbagefald efter opnåelse af fuldstændig remission (CR); hvis der er tilbagefald med MRD, vil det kræve verifikation af MRD-positivitet ved to lejligheder med mindst 4 ugers mellemrum.
5. CD19 positiv ekspression - CD19 ekspression er påkrævet på ethvert tidspunkt siden diagnosen. Hvis patienten har modtaget anti-CD19 målrettet behandling (dvs. Blinatumomab eller CD19-CAR T-celler), så skal CD19-ekspression efterfølgende demonstreres. CD19-ekspression kan påvises ved immunhistokemi eller ved flowcytometri. Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve i hvert individ. Generelt vil immunhistokemi blive brugt til lymfeknudebiopsier, flowcytometri vil blive brugt til perifert blod og knoglemarvsprøver.
6. Forsøgspersoner, der har gennemgået autolog SCT med sygdomsprogression eller tilbagefald efter SCT, er kvalificerede. Forsøgspersoner, der har gennemgået allogen SCT, vil være kvalificerede, hvis de ud over at opfylde andre berettigelseskriterier har elelino-bevis for GVHD og har været uden immunsuppressive midler i mindst 30 dage.
7. Forsøgspersoner, der har gennemgået tidligere anti-CD19 eller anti-CD22 CAR-terapi, skal være mindst 30 dage efter CAR-infusion og må ikke have effektivitet af persistens af CAR T-celler i blodsmeller (cirkulerende niveauer af genetisk modificerede celler på >/= 5 % ved flowcytometri.
8. Skal have evaluerbar eller målbar sygdom. Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling.

9. Mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være forløbet siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen planlægges for leukaferese, bortset fra systemisk hæmmende/stimulerende immuncheckpoint-terapi, som kræver 5 halveringstider.

   Undtagelser:

   1. Der er ingen tidsbegrænsning med hensyn til forudgående intratekal kemoterapi (inkl. steroider), forudsat at der er fuldstændig bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger;
   2. Forsøgspersoner, der er i standard ALL-vedligeholdelses-kemoterapi (vincristin, 6-mercaptopurin eller oral methotrexat), kan tilmeldes, forudsat at kemoterapien seponeres mindst 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før aferese.
   3. Individer, der modtager steroidbehandling ved fysiologiske erstatningsdoser (≤5 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider), er kun tilladt, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese;
   4. For strålebehandling: Strålebehandling skal være afsluttet mindst 3 uger før aferese, med undtagelse af, at der ikke er nogen tidsbegrænsning, hvis volumen af ​​behandlet knoglemarv er mindre end 10 %, og forsøgspersonen også har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålingsport.
10. Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile og genfindes til ≤ Grad 1 (bortset fra klinisk ikke-signifikante toksiciteter såsom alopeci)
11. Alder 18 eller ældre
12. Eastern cooperative oncology group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 %

13. Normal organ- og marvfunktion (støttende pleje er tilladt i henhold til institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion)

    1. ANC ≥ 1000/uL*
    2. Blodpladeantal ≥ 50.000/uL*
    3. Absolut lymfocyttal ≥ 300/uL*
    4. Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:
    5. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
    6. Serum ALT eller ASAT ≤ 5x ULN (forhøjet ALAT/AST forbundet med leukæmi eller lymfom involvering af leveren vil ikke diskvalificere en forsøgsperson; kun én værdi kræves for berettigelse).
    7. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, undtagen hos personer med Gilberts syndrom.
    8. Hjerteudstødningsfraktion ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion bestemt ved en EKHO, MUGA eller hjerte-MR [udført inden for 180 dage eller efter seneste antracyklinbaserede behandling eller mediastinal strålebehandling (alt efter hvad der er seneste)]
    9. Ingen klinisk signifikante EKG-fund
    10. Ingen klinisk signifikant pleural effusion
    11. Baseline iltmætning > 92 % på rumluft * En forsøgsperson vil ikke blive udelukket på grund af cytopeni, hvis det af investigatoren opfattes som værende på grund af underliggende leukæmi/lymfom.
14. Forsøgspersoner med CNS-involvering er kvalificerede, så længe der ikke er åbenlyse tegn eller symptomer, som i undersøgelsen af ​​investigator ville maskere eller interferere med den neurologiske vurdering af toksicitet.
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder)
16. Forsøgspersoner med fødedygtighed eller børnefødselspotentiale skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire (4) måneder efter at have modtaget det forberedende lymfodepletionsregime eller 1 måned efter den sidste dosis af NKTR_255, alt efter hvad der er senere.
17. Evne til at give informeret samtykke. Skal kunne give informeret samtykke. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at give informeret samtykke, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse.

=BERETNING TIL AT MODTAGE NKTR-255=

• Modtog en CD19/CD22 CAR-T infusion
• Ingen vedvarende grad ≥1 CRS eller højere end grad 1 feber inden for 12 timer før NKTR-255 infusion
• Ingen grad 4 CRS inden for 96 timer før NKTR-255 infusion
• Ingen vedvarende grad ≥ 2 neurotoksicitet på dagen for NKTR-255 infusion
• Ingen tidligere grad ≥ 3 neurotoksicitet af > 48 timers varighed på noget tidspunkt forud for NKTR-255 infusion
• ANC ≥ 1000/µL
• Ingen intervention med tocilizumab og/eller dexamethason inden for 48 timer før NKTR-255 infusion
• Ingen aktiv, alvorlig og ukontrolleret infektion(er)
• Ingen kontraindikationer ifølge PI's vurdering
• Forventet levetid > 30 dage

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med anden malignitet, medmindre sygdomsfri i mindst 3 år. Efter hovedforskerens skøn kan forsøgspersoner i remission i 1-2 år før indskrivning anses for at være kvalificerede efter at have overvejet arten af ​​anden malignitet, sandsynligheden for tilbagefald i løbet af et år efter CAR-behandling og indvirkningen af ​​tidligere behandling på risikoen for CD19 /CD22-CAR T-celler. Emner i remission <1 år er ikke kvalificerede.

   • Undtagelse: Ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst) er berettiget.
   • Hormonbehandling til forsøgspersoner i remission >1 år vil være tilladt.
2. Tilstedeværelse af svampe, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret. Simpel UVI og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.

3. Kendt historie med infektion med nogen af ​​følgende:

   • HIV
   • Hepatitis B (HBsAg positiv)
   • Hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv) En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusbelastningen ikke kan påvises pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.
4. Tilstedeværelse af en anfaldsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering, som efter investigatorens vurdering kan svække evnen til at evaluere neurotoksicitet.
5. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter indskrivning
6. Enhver medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen
7. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse
8. Kvinder, der er gravide eller ammer
9. Efter investigators vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgende besøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.
10. Tidligere behandling med interleukin-2 eller interleukin-15.
11. Bekræftet diagnose af recidiverende/refraktær bifænotypisk BT-celle ALL
12. Primær immundefekt eller historie med autoimmun sygdom (f. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år