CD19/CD22 Células T quiméricas do receptor de antígeno (CAR) com ou sem NKTR-255 em adultos com neoplasias de células B recorrentes ou refratárias

Para leucemia linfoblástica aguda B (ALL)

1. Diagnóstico confirmado de LLA de células B recidivante ou refratária de um dos seguintes tipos:

   • Doença refratária à quimioterapia em indivíduos com B-ALL, definida como progressão ou doença estável após uma linha de terapia.
   • Recorrência da doença após atingir a RC.
2. Indivíduos com doença residual mínima (DRM) persistente ou recidivante (por citometria de fluxo, PCR, FISH ou sequenciamento de próxima geração) requerem verificação da positividade da MRD em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo.
3. Indivíduos com leucemia linfoblástica aguda (Ph+ALL) positiva para cromossomo Filadélfia são elegíveis se progredirem após receberem um inibidor de tirosina quinase (TKI).
4. Indivíduos com recorrência de recidiva isolada do SNC após alcançar a remissão completa (CR); se houver recaída com MRD, exigirá verificação da positividade MRD em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo.
5. Expressão positiva de CD19 - a expressão de CD19 é necessária a qualquer momento desde o diagnóstico. Se o paciente recebeu terapia direcionada anti-CD19 (ou seja, Blinatumomabe ou células T CD19-CAR), então a expressão de CD19 deve ser posteriormente demonstrada. A expressão de CD19 pode ser detectada por imuno-histoquímica ou por citometria de fluxo. A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada por qual é a amostra de tecido mais facilmente disponível em cada indivíduo. Em geral, a imuno-histoquímica será usada para biópsias de linfonodos, a citometria de fluxo será usada para amostras de sangue periférico e medula óssea.
6. Indivíduos que foram submetidos a SCT autólogo com progressão da doença ou recaída após SCT são elegíveis. Indivíduos que foram submetidos a SCT alogênico serão elegíveis se, além de atender a outros critérios de elegibilidade, tiverem evidência elelina de GVHD e estiverem sem agentes imunossupressores por pelo menos 30 dias.
7. Indivíduos que foram submetidos a terapia CAR anti-CD19 ou anti-CD22 anterior devem estar pelo menos 30 dias após a infusão de CAR e podem não ter eficácia de persistência de células CAR T em amostras de sangue (níveis circulantes de células geneticamente modificadas >/= 5% por citometria de fluxo.
8. Deve ter doença avaliável ou mensurável. As lesões previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia.

9. Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o sujeito está planejado para leucaférese, exceto para terapia sistêmica inibitória/estimulatória de checkpoint imunológico, que requer 5 meias-vidas.

   Exceções:

   1. Não há restrição de tempo em relação à quimioterapia intratecal prévia (incl. esteróides) desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos;
   2. Indivíduos que estão em quimioterapia padrão de manutenção de LLA (vincristina, 6-mercaptopurina ou metotrexato oral) podem ser inscritos desde que a quimioterapia seja descontinuada pelo menos 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da aférese.
   3. Indivíduos recebendo terapia com esteroides em doses fisiológicas de reposição (≤ 5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteroides) somente são permitidos desde que não haja aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese;
   4. Para radioterapia: A radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da aférese, com exceção de que não há restrição de tempo se o volume de medula óssea tratada for inferior a 10% e também o indivíduo tiver doença mensurável/avaliável fora do porta de radiação.
10. Toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ Grau 1 (exceto para toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia)
11. 18 anos ou mais
12. Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) de 0, 1 ou 2; ou Karnofsky ≥ 60%

13. Função normal de órgão e medula (cuidados de suporte são permitidos de acordo com os padrões institucionais, ou seja, filgrastim, transfusão)

    1. ANC ≥ 1000/uL*
    2. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/uL*
    3. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 300/uL*
    4. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequadas definidas como:
    5. Creatinina ≤ 2 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
    6. ALT ou AST sérica ≤ 5x LSN (ALT/AST elevada associada a leucemia ou envolvimento de linfoma do fígado não desqualificará um indivíduo; apenas um valor é necessário para elegibilidade).
    7. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert.
    8. Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%, sem evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo conforme determinado por um ECO, MUGA ou ressonância magnética cardíaca [realizado em 180 dias ou após o tratamento mais recente à base de antraciclina ou radioterapia mediastinal (o que for mais recente)]
    9. Sem achados de ECG clinicamente significativos
    10. Sem derrame pleural clinicamente significativo
    11. Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente * Um indivíduo não será excluído por causa de citopenia se for considerado pelo investigador devido a leucemia/linfoma subjacente.
14. Indivíduos com envolvimento do SNC são elegíveis desde que não haja sinais ou sintomas evidentes que, na avaliação do investigador, possam mascarar ou interferir na avaliação neurológica de toxicidade.
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (as mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar)
16. Sujeitos com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a praticar controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) meses após receber o regime de linfodepleção preparativa ou 1 mês após a última dose de NKTR_255, o que for mais tarde.
17. Capacidade de dar consentimento informado. Deve ser capaz de dar consentimento informado. Indivíduos incapazes de dar consentimento informado não serão elegíveis para este estudo.

=ELEGIBILIDADE PARA RECEBER NKTR-255=

• Recebeu uma infusão de CD19/CD22 CAR-T
• Sem CRS de grau ≥1 persistente ou febre superior a grau 1 nas 12 horas anteriores à infusão de NKTR-255
• Nenhuma CRS de grau 4 nas 96 horas anteriores à infusão de NKTR-255
• Sem neurotoxicidade persistente de grau ≥ 2 no dia da infusão de NKTR-255
• Nenhuma neurotoxicidade anterior de grau ≥ 3 de duração > 48 horas em qualquer momento anterior à infusão de NKTR-255
• ANC ≥ 1000/µL
• Nenhuma intervenção com tocilizumabe e/ou dexametasona nas 48 horas anteriores à infusão de NKTR-255
• Nenhuma infecção ativa, grave e descontrolada
• Sem contra-indicações de acordo com a avaliação do PI
• Expectativa de vida > 30 dias

Critério de exclusão:

1. História de outra malignidade, a menos que livre de doença por pelo menos 3 anos. A critério do investigador principal, os indivíduos em remissão por 1-2 anos antes da inscrição podem ser considerados elegíveis após considerar a natureza de outra malignidade, probabilidade de recorrência durante um ano após a terapia CAR e impacto do tratamento anterior no risco de CD19 /Células T CD22-CAR. Indivíduos em remissão <1 ano não são elegíveis.

   • Exceção: câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (p. colo do útero, bexiga, mama) é elegível.
   • A terapia hormonal em indivíduos em remissão > 1 ano será permitida.
2. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada. ITU simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.

3. História conhecida de infecção com qualquer um dos seguintes:

   • HIV
   • Hepatite B (HBsAg positivo)
   • Vírus da hepatite C (anti-HCV positivo) Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico.
4. Presença de um distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC que, no julgamento do investigador, possa prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade.
5. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição
6. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador, provavelmente interfira na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo
7. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes usados ​​neste estudo
8. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
9. No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito conclua todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.
10. Tratamento prévio com interleucina-2 ou interleucina-15.
11. Diagnóstico confirmado de LLA de células BT bifenotípica recidivante/refratária
12. Imunodeficiência primária ou história de doença autoimune (p. Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistémico) que requerem imunossupressão sistémica/agentes modificadores da doença sistémica nos últimos 2 anos