CD19/CD22 kimær antigenreseptor (CAR) T-celler med eller uten NKTR-255 hos voksne med tilbakevendende eller refraktære B-celle-maligniteter

For B akutt lymfatisk leukemi (ALL)

1. Bekreftet diagnose av residiverende eller refraktær B-celle ALLE av én av følgende typer:

   • Kjemoterapi refraktær sykdom hos personer med B-ALL, definert som progresjon eller stabil sykdom etter én behandlingslinje.
   • Tilbakefall av sykdom etter oppnådd CR.
2. Personer med vedvarende eller residiverende minimal restsykdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller neste generasjons sekvensering) krever verifisering av MRD-positivitet ved to anledninger med minst 4 ukers mellomrom.
3. Personer med Philadelphia-kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi (Ph+ALL) er kvalifisert hvis de har utviklet seg etter å ha mottatt en tyrosinkinasehemmer (TKI).
4. Personer med tilbakefall av isolert tilbakefall i sentralnervesystemet etter å ha oppnådd fullstendig remisjon (CR); hvis tilbakefall med MRD, vil det kreve verifisering av MRD-positivitet ved to anledninger med minst 4 ukers mellomrom.
5. CD19-positiv ekspresjon - CD19-ekspresjon er nødvendig når som helst etter diagnosen. Hvis pasienten har mottatt anti-CD19 målrettet behandling (dvs. Blinatumomab eller CD19-CAR T-celler), så må CD19-ekspresjon demonstreres senere. CD19-ekspresjon kan påvises ved immunhistokjemi eller ved flowcytometri. Valget om man skal bruke flowcytometri eller immunhistokjemi vil avgjøres av hva som er den lettest tilgjengelige vevsprøven hos hvert enkelt individ. Generelt vil immunhistokjemi bli brukt for lymfeknutebiopsier, flowcytometri vil bli brukt for perifert blod og benmargsprøver.
6. Personer som har gjennomgått autolog SCT med sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter SCT er kvalifisert. Forsøkspersoner som har gjennomgått allogen SCT vil være kvalifisert hvis de, i tillegg til å oppfylle andre kvalifikasjonskriterier, har elelino-bevis for GVHD og har vært uten immunsuppressive midler i minst 30 dager.
7. Pasienter som har gjennomgått tidligere anti-CD19 eller anti-CD22 CAR-behandling må være minst 30 dager etter CAR-infusjon og kan ikke ha effekt av persistens av CAR T-celler i blodprøver (sirkulerende nivåer av genetisk modifiserte celler på >/= 5 % ved flowcytometri.
8. Må ha evaluerbar eller målbar sykdom. Lesjoner som tidligere er bestrålet vil kun anses som målbare dersom progresjon er dokumentert etter fullført strålebehandling.

9. Minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden tidligere systemisk behandling på det tidspunktet pasienten planlegges for leukaferese, bortsett fra systemisk hemmende/stimulerende immunkontrollpunktbehandling, som krever 5 halveringstider.

   Unntak:

   1. Det er ingen tidsbegrensning med hensyn til tidligere intratekal kjemoterapi (inkl. steroider) forutsatt at det er fullstendig bedring fra eventuelle akutte toksiske effekter;
   2. Pasienter som er på standard ALL vedlikeholdstype kjemoterapi (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oral metotreksat) kan rekrutteres forutsatt at kjemoterapi avbrytes minst 1 uke eller 5 halveringstider (den som er kortest) før aferese.
   3. Personer som får steroidbehandling med fysiologiske erstatningsdoser (≤5 mg/dag med prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider) er kun tillatt forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese;
   4. For strålebehandling: Strålebehandlingen må være fullført minst 3 uker før aferese, med unntak av at det ikke er noen tidsbegrensning dersom volumet av benmarg som behandles er mindre enn 10 % og pasienten også har målbar/evaluerbar sykdom utenfor strålingsport.
10. Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må være stabile og gjenopprettes til ≤ grad 1 (bortsett fra klinisk ikke-signifikante toksisiteter som alopecia)
11. Alder 18 eller eldre
12. Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 %

13. Normal organ- og margfunksjon (støttende behandling er tillatt i henhold til institusjonelle standarder, dvs. filgrastim, transfusjon)

    1. ANC ≥ 1000/uL*
    2. Blodplateantall ≥ 50 000/uL*
    3. Absolutt antall lymfocytter ≥ 300/uL*
    4. Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:
    5. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min
    6. Serum ALT eller ASAT ≤ 5x ULN (forhøyet ALAT/AST assosiert med leukemi eller lymfominvolvering i leveren vil ikke diskvalifisere en person; bare én verdi kreves for kvalifisering).
    7. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, unntatt hos personer med Gilberts syndrom.
    8. Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved EKHO, MUGA eller hjerte-MR [utført innen 180 dager eller etter siste antracyklinbasert behandling eller mediastinal strålebehandling (avhengig av hva som er sist)]
    9. Ingen klinisk signifikante EKG-funn
    10. Ingen klinisk signifikant pleural effusjon
    11. Baseline oksygenmetning > 92 % på romluft * En forsøksperson vil ikke bli ekskludert på grunn av cytopeni hvis det av etterforskeren oppleves å skyldes underliggende leukemi/lymfom.
14. Personer med CNS-involvering er kvalifisert så lenge det ikke er noen åpenbare tegn eller symptomer som i vurderingen av etterforskeren vil maskere eller forstyrre den nevrologiske vurderingen av toksisitet.
15. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder)
16. Forsøkspersoner med fødende eller barnefarende potensial må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for registrering i denne studien og i fire (4) måneder etter å ha mottatt det forberedende lymfodeplesjonsregimet eller 1 måned etter siste dose av NKTR_255, avhengig av hva som er seinere.
17. Evne til å gi informert samtykke. Må kunne gi informert samtykke. Forsøkspersoner som ikke kan gi informert samtykke vil ikke være kvalifisert for denne studien.

=KVALIFIKASJON TIL Å MOTTA NKTR-255=

• Fikk en CD19/CD22 CAR-T infusjon
• Ingen vedvarende grad ≥1 CRS eller høyere enn grad 1 feber innen 12 timer før NKTR-255 infusjon
• Ingen grad 4 CRS innen 96 timer før NKTR-255 infusjon
• Ingen vedvarende grad ≥ 2 nevrotoksisitet på dagen for NKTR-255 infusjon
• Ingen tidligere grad ≥ 3 nevrotoksisitet av > 48 timers varighet på noe tidspunkt før NKTR-255 infusjon
• ANC ≥ 1000/µL
• Ingen intervensjon med tocilizumab og/eller deksametason innen 48 timer før NKTR-255 infusjon
• Ingen aktiv, alvorlig og ukontrollert infeksjon(er)
• Ingen kontraindikasjoner etter PIs vurdering
• Forventet levealder > 30 dager

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med annen malignitet, med mindre sykdomsfri i minst 3 år. Etter hovedetterforskerens skjønn kan forsøkspersoner i remisjon i 1-2 år før innmelding anses som kvalifiserte etter å ha vurdert arten av annen malignitet, sannsynligheten for tilbakefall i løpet av ett år etter CAR-behandling og innvirkningen av tidligere behandling på risikoen for CD19 /CD22-CAR T-celler. Emner i remisjon <1 år er ikke kvalifisert.

   • Unntak: Ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. livmorhals, blære, bryst) er kvalifisert.
   • Hormonbehandling hos forsøkspersoner i remisjon >1 år vil være tillatt.
2. Tilstedeværelse av sopp, bakteriell, viral eller annen infeksjon som er ukontrollert. Enkel UVI og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.

3. Kjent historie med infeksjon med noen av følgende:

   • HIV
   • Hepatitt B (HBsAg positiv)
   • Hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv) En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt dersom virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting.
4. Tilstedeværelse av en anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering som etter etterforskerens vurdering kan svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet.
5. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter påmelding
6. Enhver medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling
7. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien
8. Kvinner som er gravide eller ammer
9. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholder studiekravene for deltakelse.
10. Tidligere behandling med interleukin-2 eller interleukin-15.
11. Bekreftet diagnose av residiverende/refraktær bifenotypisk BT-celle ALL
12. Primær immunsvikt eller historie med autoimmun sykdom (f. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene