Komórki T CD19/CD22 chimerycznego receptora antygenu (CAR) z lub bez NKTR-255 u dorosłych z nawracającymi lub opornymi nowotworami złośliwymi z komórek B

W przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej typu B (ALL)

1. Potwierdzone rozpoznanie nawrotowej lub opornej na leczenie ALL z komórek B jednego z następujących typów:

   • Choroba oporna na chemioterapię u osób z B-ALL, definiowana jako progresja lub stabilizacja choroby po jednej linii terapii.
   • Nawrót choroby po osiągnięciu CR.
2. Pacjenci z przetrwałą lub nawracającą minimalną chorobą resztkową (MRD) (metodą cytometrii przepływowej, PCR, FISH lub sekwencjonowania nowej generacji) wymagają dwukrotnej weryfikacji dodatniego wyniku MRD w odstępie co najmniej 4 tygodni.
3. Osoby z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia kwalifikują się, jeśli wystąpiła u nich progresja po otrzymaniu inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI).
4. Pacjenci z nawrotem izolowanego nawrotu OUN po osiągnięciu całkowitej remisji (CR); w przypadku nawrotu z MRD będzie wymagać dwukrotnej weryfikacji wyniku MRD w odstępie co najmniej 4 tygodni.
5. Dodatnia ekspresja CD19- ekspresja CD19 jest wymagana w dowolnym momencie od diagnozy. Jeśli pacjent otrzymał terapię celowaną anty-CD19 (tj. Blinatumomab lub komórki T CD19-CAR), następnie należy wykazać ekspresję CD19. Ekspresję CD19 można wykryć za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej. Wybór, czy zastosować cytometrię przepływową, czy immunohistochemię, zostanie określony na podstawie najłatwiej dostępnej próbki tkanki u każdego pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, immunohistochemia będzie stosowana do biopsji węzłów chłonnych, a cytometria przepływowa do próbek krwi obwodowej i szpiku kostnego.
6. Kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli autologiczny SCT z progresją lub nawrotem choroby po SCT. Pacjenci, którzy przeszli allogeniczną SCT, będą kwalifikować się, jeśli oprócz spełnienia innych kryteriów kwalifikujących, będą mieli dowody Elelino na GVHD i byli bez środków immunosupresyjnych przez co najmniej 30 dni.
7. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię anty-CD19 lub anty-CD22 CAR, muszą być co najmniej 30 dni po infuzji CAR i mogą nie wykazywać skuteczności utrzymywania się limfocytów T CAR w próbkach krwi (stężenie genetycznie zmodyfikowanych komórek w krwioobiegu >/= 5% metodą cytometrii przepływowej.
8. Musi mieć ocenialną lub mierzalną chorobę. Zmiany, które zostały wcześniej napromieniowane, zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy udokumentowana zostanie progresja po zakończeniu radioterapii.

9. Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, muszą upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy u pacjenta planowana jest leukafereza, z wyjątkiem ogólnoustrojowej immunologicznej terapii hamującej/stymulującej, która wymaga 5 okresów półtrwania.

   Wyjątki:

   1. Nie ma ograniczeń czasowych w odniesieniu do wcześniejszej chemioterapii dokanałowej (m.in. steroidy) pod warunkiem całkowitego wyleczenia wszelkich ostrych skutków toksycznych;
   2. Pacjenci otrzymujący standardową chemioterapię podtrzymującą ALL (winkrystyna, 6-merkaptopuryna lub doustny metotreksat) mogą zostać włączeni pod warunkiem, że chemioterapia zostanie przerwana co najmniej 1 tydzień lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed aferezą.
   3. Osoby otrzymujące sterydoterapię w fizjologicznych dawkach zastępczych (≤5 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) są dozwolone tylko pod warunkiem, że nie było zwiększania dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy;
   4. W przypadku radioterapii: Radioterapię należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed aferezą, z wyjątkiem tego, że nie ma ograniczeń czasowych, jeśli objętość leczonego szpiku kostnego jest mniejsza niż 10%, a pacjent ma mierzalną/możliwą do oceny chorobę poza port promieniowania.
10. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią musi być stabilna i ustępować do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem nieistotnych klinicznie toksyczności, takich jak łysienie)
11. Wiek 18 lat lub starszy
12. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2; lub Karnowskiego ≥ 60%

13. Prawidłowa czynność narządów i szpiku (leczenie podtrzymujące jest dozwolone zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, tj. filgrastym, transfuzja)

    1. ANC ≥ 1000/ul*
    2. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ul*
    3. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 300/ul*
    4. Odpowiednia czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana jako:
    5. Kreatynina ≤ 2 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
    6. ALT lub AST w surowicy ≤ 5x ULN (podwyższona aktywność ALT/AST związana z białaczką lub zajęciem chłoniaka wątroby nie dyskwalifikuje pacjenta; wymagana jest tylko jedna wartość, aby się zakwalifikować).
    7. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta.
    8. Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%, brak dowodów na obecność fizjologicznie istotnego wysięku w osierdziu stwierdzonego za pomocą ECHO, MUGA lub MRI serca [wykonanego w ciągu 180 dni lub po ostatnim leczeniu antracyklinami lub radioterapii śródpiersia (w zależności od tego, co nastąpiło ostatnio)]
    9. Brak klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG
    10. Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego
    11. Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym * Pacjent nie zostanie wykluczony z powodu cytopenii, jeśli badacz uzna, że ​​jest ona spowodowana podstawową białaczką/chłoniakiem.
14. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego kwalifikują się, o ile nie występują jawne oznaki lub objawy, które w ocenie badacza maskowałyby lub zakłócałyby neurologiczną ocenę toksyczności.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były po menopauzie przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę)
16. Osoby mogące zajść w ciążę lub być ojcem dziecka muszą być chętne do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez cztery (4) miesiące po otrzymaniu preparatywnego schematu limfodeplecji lub 1 miesiąc po ostatniej dawce NKTR_255, w zależności od tego, który później.
17. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody. Musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę. Osoby, które nie są w stanie wyrazić świadomej zgody, nie będą kwalifikować się do tego badania.

=UPRAWNIENIA DO OTRZYMANIA NKTR-255=

• Otrzymał infuzję CD19/CD22 CAR-T
• Brak utrzymującej się gorączki ≥1 stopnia CRS lub wyższej niż 1 stopnia w ciągu 12 godzin poprzedzających infuzję NKTR-255
• Brak CRS stopnia 4 w ciągu 96 godzin poprzedzających infuzję NKTR-255
• Brak utrzymującej się neurotoksyczności stopnia ≥ 2 w dniu wlewu NKTR-255
• Brak wcześniejszej neurotoksyczności stopnia ≥ 3 trwającej > 48 godzin w jakimkolwiek momencie poprzedzającym infuzję NKTR-255
• ANC ≥ 1000/µl
• Brak interwencji tocilizumabem i/lub deksametazonem w ciągu 48 godzin poprzedzających infuzję NKTR-255
• Brak aktywnych, poważnych i niekontrolowanych infekcji
• Brak przeciwwskazań wg oceny PI
• Oczekiwana długość życia > 30 dni

Kryteria wyłączenia:

1. Historia innego nowotworu złośliwego, chyba że choroba jest wolna od co najmniej 3 lat. Według uznania głównego badacza, osoby z remisją przez 1-2 lata przed włączeniem mogą zostać uznane za kwalifikujące się po rozważeniu charakteru innego nowotworu, prawdopodobieństwa nawrotu w ciągu jednego roku po terapii CAR oraz wpływu wcześniejszego leczenia na ryzyko CD19 Komórki T /CD22-CAR. Pacjenci z remisją <1 rok nie kwalifikują się.

   • Wyjątek: nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś) kwalifikuje się.
   • Dopuszczalna będzie terapia hormonalna u osób z remisją powyżej 1 roku.
2. Obecność niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej. Proste ZUM i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.

3. Znana historia infekcji jednym z poniższych:

   • HIV
   • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni)
   • Wirus zapalenia wątroby typu C (anty-HCV dodatni) Historia zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C jest dopuszczalna, jeśli miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowego testu PCR i/lub badania kwasu nukleinowego.
4. Obecność napadu padaczkowego, niedokrwienia/krwotoku mózgowo-naczyniowego, otępienia, choroby móżdżku lub jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej z udziałem OUN, która w ocenie badacza może upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności.
5. Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki serca lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej lub innej klinicznie istotnej choroby serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia
6. Dowolny stan chorobowy, który w ocenie badacza może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia
7. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
9. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wymagane protokołem wizyty badawcze lub procedury, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymagania dotyczące udziału w badaniu.
10. Wcześniejsze leczenie interleukiną-2 lub interleukiną-15.
11. Potwierdzona diagnoza nawrotowej / opornej na leczenie bifenotypowej ALL z komórek BT
12. Pierwotny niedobór odporności lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/leków modyfikujących przebieg choroby układowej w ciągu ostatnich 2 lat