CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celler med eller utan NKTR-255 hos vuxna med återkommande eller refraktära B-cellsmaligniteter

För B akut lymfatisk leukemi (ALL)

1. Bekräftad diagnos av återfall eller refraktär B-cell ALLA av en av följande typer:

   • Kemoterapirefraktär sjukdom hos patienter med B-ALL, definierad som progression eller stabil sjukdom efter en behandlingslinje.
   • Återfall av sjukdom efter att ha uppnått CR.
2. Patienter med ihållande eller återfallande minimal restsjukdom (MRD) (genom flödescytometri, PCR, FISH eller nästa generations sekvensering) kräver verifiering av MRD-positivitet vid två tillfällen med minst 4 veckors mellanrum.
3. Patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ALL) är berättigade om de utvecklats efter att ha fått en tyrosinkinashämmare (TKI).
4. Patienter med återfall av isolerat CNS-relaps efter att ha uppnått fullständig remission (CR); om återfall med MRD kommer att kräva verifiering av MRD-positivitet vid två tillfällen med minst 4 veckors mellanrum.
5. CD19-positivt uttryck - CD19-uttryck krävs när som helst efter diagnosen. Om patienten har fått anti-CD19 riktad terapi (dvs. Blinatumomab eller CD19-CAR T-celler), måste CD19-uttryck därefter demonstreras. CD19-uttryck kan detekteras med immunhistokemi eller genom flödescytometri. Valet av om man ska använda flödescytometri eller immunhistokemi kommer att avgöras av vad som är det mest lättillgängliga vävnadsprovet i varje individ. I allmänhet kommer immunhistokemi att användas för lymfkörtelbiopsier, flödescytometri kommer att användas för perifert blod och benmärgsprover.
6. Försökspersoner som har genomgått autolog SCT med sjukdomsprogression eller återfall efter SCT är berättigade. Försökspersoner som har genomgått allogen SCT kommer att vara berättigade om de, förutom att uppfylla andra behörighetskriterier, har elelino-bevis för GVHD och har varit utan immunsuppressiva medel i minst 30 dagar.
7. Försökspersoner som har genomgått tidigare anti-CD19 eller anti-CD22 CAR-terapi måste vara minst 30 dagar efter CAR-infusion och får inte ha effekt av att CAR T-celler kvarstår i blodprover (cirkulerande nivåer av genetiskt modifierade celler på >/= 5 % genom flödescytometri.
8. Måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom. Lesioner som tidigare har bestrålats kommer att anses mätbara endast om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling.

9. Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten planeras för leukaferes, med undantag för systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsterapi, som kräver 5 halveringstider.

   Undantag:

   1. Det finns ingen tidsbegränsning med avseende på tidigare intratekal kemoterapi (inkl. steroider) förutsatt att det finns fullständig återhämtning från eventuella akuta toxiska effekter;
   2. Försökspersoner som går på standard ALL underhållsbehandling (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oral metotrexat) kan inkluderas förutsatt att kemoterapin avbryts minst 1 vecka eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före aferes.
   3. Försökspersoner som får steroidbehandling med fysiologiska ersättningsdoser (≤5 mg/dag av prednison eller motsvarande doser av andra kortikosteroider) är endast tillåtna förutsatt att det inte har skett någon dosökning under minst 2 veckor innan aferes påbörjas;
   4. För strålbehandling: Strålbehandling måste ha avslutats minst 3 veckor före aferes, med undantag för att det inte finns någon tidsbegränsning om volymen av behandlad benmärg är mindre än 10 % och även patienten har mätbar/utvärderbar sjukdom utanför strålningsport.
10. Toxicitet på grund av tidigare behandling måste vara stabil och återhämtas till ≤ grad 1 (förutom för kliniskt icke-signifikanta toxiciteter såsom alopeci)
11. 18 år eller äldre
12. Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 %

13. Normal organ- och märgfunktion (stödjande vård är tillåten enligt institutionella standarder, t.ex. filgrastim, transfusion)

    1. ANC ≥ 1000/uL*
    2. Trombocytantal ≥ 50 000/uL*
    3. Absolut antal lymfocyter ≥ 300/ul*
    4. Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:
    5. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min
    6. Serum ALT eller ASAT ≤ 5x ULN (Förhöjd ALAT/ASAT associerad med leukemi eller lymfominblandning i levern diskvalificerar inte en patient; endast ett värde krävs för kvalificering).
    7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom.
    8. Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 45 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning som fastställts med ECHO, MUGA eller hjärt-MR [utfört inom 180 dagar eller efter senaste antracyklinbaserad behandling eller mediastinal strålbehandling (beroende på vilken som är senaste)]
    9. Inga kliniskt signifikanta EKG-fynd
    10. Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning
    11. Baslinje syremättnad > 92 % på rumsluft * En patient kommer inte att uteslutas på grund av cytopeni om det av utredaren upplevs bero på underliggande leukemi/lymfom.
14. Försökspersoner med CNS-engagemang är berättigade så länge det inte finns några tydliga tecken eller symtom som vid utvärderingen av utredaren skulle maskera eller störa den neurologiska bedömningen av toxicitet.
15. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder)
16. Försökspersoner med barnfödande eller barnfaderpotential måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra (4) månader efter att ha fått den preparativa lymfodpletionen eller 1 månad efter den sista dosen av NKTR_255, beroende på vilket som är senare.
17. Förmåga att ge informerat samtycke. Måste kunna ge informerat samtycke. Försökspersoner som inte kan ge informerat samtycke kommer inte att vara berättigade till denna studie.

=BEHÖRIGHET ATT MOTTAGA NKTR-255=

• Fick en CD19/CD22 CAR-T infusion
• Ingen kvarstående grad ≥1 CRS eller högre än grad 1 feber inom 12 timmar före NKTR-255 infusion
• Ingen grad 4 CRS inom 96 timmar före NKTR-255-infusion
• Ingen bestående grad ≥ 2 neurotoxicitet på dagen för NKTR-255 infusion
• Ingen tidigare grad ≥ 3 neurotoxicitet av > 48 timmars varaktighet vid någon tidpunkt före NKTR-255 infusion
• ANC ≥ 1000/µL
• Ingen intervention med tocilizumab och/eller dexametason inom 48 timmar före NKTR-255-infusion
• Inga aktiva, allvarliga och okontrollerade infektion(er)
• Inga kontraindikationer enligt PI:s bedömning
• Förväntad livslängd > 30 dagar

Exklusions kriterier:

1. Historik av annan malignitet, såvida den inte är sjukdomsfri i minst 3 år. Enligt huvudutredarens gottfinnande kan försökspersoner i remission i 1-2 år före inskrivningen anses vara berättigade efter att ha övervägt arten av annan malignitet, sannolikheten för återfall under ett år efter CAR-behandling och inverkan av tidigare behandling på risken för CD19 /CD22-CAR T-celler. Försökspersoner i remission <1 år är inte behöriga.

   • Undantag: Nonmelanom hudcancer eller carcinom in situ (t.ex. livmoderhals, urinblåsa, bröst) är berättigad.
   • Hormonbehandling hos patienter i remission >1 år kommer att tillåtas.
2. Förekomst av svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad. Enkel UVI och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling.

3. Känd historia av infektion med något av följande:

   • HIV
   • Hepatit B (HBsAg positiv)
   • Hepatit C-virus (anti-HCV-positiv) En historia av hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ PCR och/eller nukleinsyratestning.
4. Förekomst av krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning som enligt utredarens bedömning kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet.
5. Anamnes på hjärtinfarkt, hjärt-angioplastik eller stentning, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivning
6. Varje medicinskt tillstånd som enligt utredarens bedömning sannolikt kommer att störa bedömningen av säkerhet eller effekt av studiebehandling
7. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie
8. Kvinnor som är gravida eller ammar
9. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen fullföljer alla protokollkrävda studiebesök eller procedurer, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfyller studiekraven för deltagande.
10. Tidigare behandling med interleukin-2 eller interleukin-15.
11. Bekräftad diagnos av recidiverande/refraktär bifenotypisk BT-cell ALL
12. Primär immunbrist eller historia av autoimmun sjukdom (t. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren