Т-клетки химерного антигенного рецептора CD19/CD22 (CAR) с NKTR-255 или без него у взрослых с рецидивирующими или рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями

При остром лимфобластном лейкозе В (ОЛЛ)

1. Подтвержденный диагноз рецидивирующего или рефрактерного В-клеточного ОЛЛ одного из следующих типов:

   • Рефрактерное к химиотерапии заболевание у субъектов с B-ALL, определяемое как прогрессирование или стабилизация заболевания после одной линии терапии.
   • Рецидив заболевания после достижения ПО.
2. Субъектам с персистирующей или рецидивирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ) (с помощью проточной цитометрии, ПЦР, FISH или секвенирования следующего поколения) требуется подтверждение положительности МОБ в двух случаях с интервалом не менее 4 недель.
3. Субъекты с острым лимфобластным лейкозом (Ph + ALL) с положительной филадельфийской хромосомой имеют право на участие, если они прогрессировали после приема ингибитора тирозинкиназы (TKI).
4. Субъекты с рецидивом изолированного рецидива ЦНС после достижения полной ремиссии (CR); в случае рецидива с МОБ потребуется подтверждение положительного результата на МОБ в двух случаях с интервалом не менее 4 недель.
5. Положительная экспрессия CD19. Экспрессия CD19 требуется в любое время с момента постановки диагноза. Если пациент получил таргетную терапию против CD19 (т. Блинатумомаб или CD19-CAR Т-клетки), то впоследствии необходимо продемонстрировать экспрессию CD19. Экспрессию CD19 можно обнаружить с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии. Выбор между использованием проточной цитометрии или иммуногистохимии будет определяться наиболее легкодоступным образцом ткани у каждого субъекта. Как правило, иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов, проточная цитометрия будет использоваться для образцов периферической крови и костного мозга.
6. Субъекты, перенесшие аутологичную ТСК с прогрессированием заболевания или рецидивом после ТСК, имеют право на участие. Субъекты, перенесшие аллогенную ТСК, будут иметь право на участие, если, помимо соответствия другим критериям приемлемости, у них есть элелиновые признаки РТПХ и они не принимали иммунодепрессанты в течение как минимум 30 дней.
7. Субъекты, которые прошли предшествующую терапию анти-CD19 или анти-CD22 CAR, должны быть не менее 30 дней после инфузии CAR и могут не иметь эффективности сохранения CAR Т-клеток в образцах крови (уровни циркулирующих генетически модифицированных клеток >/= 5% методом проточной цитометрии.
8. Должен иметь оцениваемое или измеримое заболевание. Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии будет документально подтверждено их прогрессирование.

9. По крайней мере, 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти после любой предшествующей системной терапии на момент планирования субъекту лейкафереза, за исключением системной ингибирующей/стимулирующей иммунологической терапии, для которой требуется 5 периодов полувыведения.

   Исключения:

   1. Нет ограничений по времени в отношении предшествующей интратекальной химиотерапии (в т. стероиды) при условии полного выздоровления от любых острых токсических воздействий;
   2. Субъекты, получающие стандартную поддерживающую химиотерапию для ОЛЛ (винкристин, 6-меркаптопурин или пероральный метотрексат), могут быть включены в исследование при условии, что химиотерапия будет прекращена по крайней мере за 1 неделю или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до афереза.
   3. Субъекты, получающие стероидную терапию в физиологических замещающих дозах (≤5 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов), допускаются только при условии, что доза не повышалась по крайней мере за 2 недели до начала афереза;
   4. Для лучевой терапии: Лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 3 недели до афереза, за исключением того, что нет ограничения по времени, если объем костного мозга, подвергаемого лечению, составляет менее 10%, а также у субъекта имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами радиационный порт.
10. Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть стабильной и восстановлена ​​до ≤ степени 1 (за исключением клинически незначимых токсичностей, таких как алопеция).
11. Возраст 18 лет и старше
12. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0, 1 или 2; или Карновский ≥ 60%

13. Нормальная функция органов и костного мозга (поддерживающая терапия разрешена в соответствии со стандартами учреждения, т. е. филграстим, переливание)

    1. АНК ≥ 1000/мкл*
    2. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл*
    3. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 300/мкл*
    4. Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:
    5. Креатинин ≤ 2 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
    6. Уровень АЛТ или АСТ в сыворотке ≤ 5x ВГН (повышенный уровень АЛТ/АСТ, связанный с поражением печени лейкемией или лимфомой, не дисквалифицирует субъекта; для приемлемости требуется только одно значение).
    7. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
    8. Фракция сердечного выброса ≥ 45%, отсутствие признаков физиологически значимого перикардиального выпота по данным ЭХО, МУГА или МРТ сердца [выполнено в течение 180 дней или после последнего лечения на основе антрациклинов или лучевой терапии средостения (в зависимости от того, что было последним)]
    9. Отсутствие клинически значимых изменений ЭКГ
    10. Отсутствие клинически значимого плеврального выпота
    11. Исходное насыщение кислородом > 92% на комнатном воздухе * Субъект не будет исключен из-за цитопении, если исследователь сочтет, что это связано с лежащей в основе лейкемией/лимфомой.
14. Субъекты с поражением ЦНС имеют право на участие, если нет явных признаков или симптомов, которые при оценке исследователем могли бы маскировать или мешать неврологической оценке токсичности.
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными)
16. Субъекты детородного или детородного потенциала должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех (4) месяцев после получения схемы препаративной лимфодеплеции или 1 месяца после последней дозы NKTR_255, в зависимости от того, что наступит. позже.
17. Возможность дать информированное согласие. Должна быть возможность дать информированное согласие. Субъекты, которые не могут дать информированное согласие, не будут допущены к участию в этом исследовании.

=ПРАВО НА ПОЛУЧЕНИЕ НКТР-255=

• Получил инфузию CD19/CD22 CAR-T.
• Отсутствие персистирующего CRS ≥1 степени или лихорадки выше 1 степени в течение 12 часов, предшествующих инфузии NKTR-255.
• Отсутствие CRS 4 степени в течение 96 часов, предшествующих инфузии NKTR-255
• Отсутствие сохраняющейся нейротоксичности ≥ 2 степени в день инфузии NKTR-255
• Отсутствие предшествующей нейротоксичности ≥ 3 степени продолжительностью > 48 часов в любое время до введения NKTR-255
• АНК ≥ 1000/мкл
• Отсутствие вмешательства с тоцилизумабом и/или дексаметазоном в течение 48 часов до инфузии NKTR-255
• Нет активных, серьезных и неконтролируемых инфекций.
• Нет противопоказаний по оценке ИП
• Ожидаемая продолжительность жизни> 30 дней

Критерий исключения:

1. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет. По усмотрению главного исследователя, субъекты в состоянии ремиссии в течение 1-2 лет до включения в исследование могут быть признаны подходящими после рассмотрения характера других злокачественных новообразований, вероятности рецидива в течение одного года после CAR-терапии и влияния предшествующего лечения на риск CD19. /CD22-CAR Т-клетки. Субъекты в стадии ремиссии <1 года не подходят.

   • Исключение: немеланомный рак кожи или карцинома in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, грудь) подходит.
   • Гормональная терапия у пациентов с ремиссией >1 года будет разрешена.
2. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой неконтролируемой инфекции. Простая ИМП и неосложненный бактериальный фарингит разрешены, если они реагируют на активное лечение.

3. Известный анамнез инфекции любым из следующих:

   • ВИЧ
   • Гепатит В (HBsAg положительный)
   • Вирус гепатита С (анти-HCV-положительный) Допускается наличие в анамнезе гепатита В или гепатита С, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР и/или тестирования на нуклеиновые кислоты.
4. Наличие судорожного расстройства, цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния, деменции, мозжечкового заболевания или любого аутоиммунного заболевания с поражением ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить возможность оценки нейротоксичности.
5. История инфаркта миокарда, сердечной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 12 месяцев после включения
6. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
7. Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании, в анамнезе.
8. Женщины, которые беременны или кормят грудью
9. По мнению исследователя, маловероятно, что субъект завершит все визиты или процедуры исследования, предусмотренные протоколом, включая последующие визиты, или выполнит требования исследования для участия.
10. Предшествующее лечение интерлейкином-2 или интерлейкином-15.
11. Подтвержденный диагноз рецидивирующего/рефрактерного бифенотипического ВТ-клеточного ОЛЛ
12. Первичный иммунодефицит или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), требующие системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание препаратов в течение последних 2 лет