CD19/CD22 chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen met of zonder NKTR-255 bij volwassenen met recidiverende of refractaire B-cel-maligniteiten

Voor B acute lymfatische leukemie (ALL)

1. Bevestigde diagnose van recidiverende of refractaire B-cel ALLE van een van de volgende typen:

   • Chemotherapie-refractaire ziekte bij proefpersonen met B-ALL, gedefinieerd als progressie of stabiele ziekte na één therapielijn.
   • Herhaling van de ziekte na het bereiken van CR.
2. Proefpersonen met aanhoudende of recidiverende minimale residuele ziekte (MRD) (door flowcytometrie, PCR, FISH of sequencing van de volgende generatie) vereisen verificatie van MRD-positiviteit bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
3. Proefpersonen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ALL) komen in aanmerking als zij progressie vertoonden na het ontvangen van een tyrosinekinaseremmer (TKI).
4. Proefpersonen met herhaling van geïsoleerde CZS-terugval na het bereiken van volledige remissie (CR); indien teruggevallen met MRD, is verificatie van MRD-positiviteit vereist bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
5. CD19-positieve expressie - CD19-expressie is op elk moment na de diagnose vereist. Als de patiënt anti-CD19 gerichte therapie heeft gekregen (d.w.z. blinatumomab of CD19-CAR T-cellen), dan moet CD19-expressie vervolgens worden aangetoond. CD19-expressie kan worden gedetecteerd door immunohistochemie of door flowcytometrie. De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken, zal worden bepaald door wat het gemakkelijkst beschikbare weefselmonster is bij elk onderwerp. Over het algemeen zal immunohistochemie worden gebruikt voor lymfeklierbiopten, flowcytometrie zal worden gebruikt voor monsters van perifeer bloed en beenmerg.
6. Onderwerpen die autologe SCT hebben ondergaan met ziekteprogressie of terugval na SCT komen in aanmerking. Proefpersonen die allogene SCT hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze, naast het voldoen aan andere geschiktheidscriteria, elelino-bewijs van GVHD hebben en gedurende ten minste 30 dagen geen immunosuppressieve middelen hebben gehad.
7. Proefpersonen die eerder een anti-CD19 of anti-CD22 CAR-therapie hebben ondergaan, moeten ten minste 30 dagen na CAR-infusie zijn en hebben mogelijk geen doeltreffende persistentie van CAR-T-cellen in bloedmonsters (circulerende niveaus van genetisch gemodificeerde cellen van >/= 5% door flowcytometrie.
8. Moet evalueerbare of meetbare ziekte hebben. Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie.

9. Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, moeten zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat bij de patiënt leukaferese is gepland, behalve voor systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, waarvoor 5 halfwaardetijden nodig zijn.

   Uitzonderingen:

   1. Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot voorafgaande intrathecale chemotherapie (incl. steroïden) op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten;
   2. Proefpersonen die standaard chemotherapie van het ALL-onderhoudstype (vincristine, 6-mercaptopurine of oraal methotrexaat) ondergaan, kunnen worden opgenomen op voorwaarde dat de chemotherapie ten minste 1 week of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de aferese wordt stopgezet.
   3. Proefpersonen die corticosteroïden krijgen met fysiologische vervangende doses (≤ 5 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden) zijn alleen toegestaan ​​op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden;
   4. Voor radiotherapie: Radiotherapie moet minimaal 3 weken voorafgaand aan de aferese zijn voltooid, met de uitzondering dat er geen tijdsbeperking is als het behandelde beenmergvolume minder is dan 10% en de proefpersoon ook een meetbare / evalueerbare ziekte heeft buiten de straling poort.
10. Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn en hersteld tot ≤ Graad 1 (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia)
11. 18 jaar of ouder
12. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2; of Karnofsky ≥ 60%

13. Normale orgaan- en mergfunctie (ondersteunende zorg is toegestaan ​​volgens institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie)

    1. ANC ≥ 1000/uL*
    2. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/uL*
    3. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 300/uL*
    4. Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:
    5. Creatinine ≤ 2 mg/dL of creatinineklaring ≥ 60 ml/min
    6. Serum ALAT of ASAT ≤ 5x ULN (Verhoogde ALAT/AST geassocieerd met leukemie of lymfoombetrokkenheid van de lever zal een proefpersoon niet diskwalificeren; er is slechts één waarde vereist om in aanmerking te komen).
    7. Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert.
    8. Cardiale ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO, MUGA of cardiale MRI [uitgevoerd binnen 180 dagen of na de meest recente behandeling op basis van anthracycline of mediastinale bestralingstherapie (welke van de twee het meest recent is)]
    9. Geen klinisch significante ECG-bevindingen
    10. Geen klinisch significante pleurale effusie
    11. Basislijn zuurstofverzadiging > 92% op kamerlucht * Een proefpersoon wordt niet uitgesloten vanwege cytopenie als de onderzoeker meent dat dit te wijten is aan onderliggende leukemie/lymfoom.
14. Proefpersonen met CZS-betrokkenheid komen in aanmerking zolang er geen duidelijke tekenen of symptomen zijn die bij de evaluatie van de onderzoeker de neurologische beoordeling van toxiciteit zouden maskeren of verstoren.
15. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden)
16. Proefpersonen die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het preparatieve lymfodepletieregime of 1 maand na de laatste dosis NKTR_255, afhankelijk van wat van toepassing is. later.
17. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven. Moet geïnformeerde toestemming kunnen geven. Proefpersonen die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.

= KOMT IN AANMERKING VOOR NKTR-255=

• Een CD19/CD22 CAR-T-infuus ontvangen
• Geen aanhoudende graad ≥1 CRS of hoger dan graad 1 koorts binnen 12 uur voorafgaand aan NKTR-255 infusie
• Geen graad 4 CRS binnen 96 uur voorafgaand aan de NKTR-255-infusie
• Geen aanhoudende graad ≥ 2 neurotoxiciteit op de dag van NKTR-255-infusie
• Geen eerdere graad ≥ 3 neurotoxiciteit van > 48 uur op enig moment voorafgaand aan de NKTR-255-infusie
• ANC ≥ 1000/µL
• Geen interventie met tocilizumab en/of dexamethason binnen 48 uur voorafgaand aan NKTR-255-infusie
• Geen actieve, ernstige en ongecontroleerde infectie(s)
• Geen contra-indicaties volgens de beoordeling van de PI
• Levensverwachting > 30 dagen

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, tenzij ziektevrij gedurende ten minste 3 jaar. Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker kunnen proefpersonen die gedurende 1-2 jaar voorafgaand aan inschrijving in remissie zijn, geschikt worden geacht na overweging van de aard van andere maligniteiten, waarschijnlijkheid van recidief gedurende een jaar na CAR-therapie en impact van eerdere behandeling op het risico van CD19 /CD22-CAR T-cellen. Proefpersonen in remissie <1 jaar komen niet in aanmerking.

   • Uitzondering: niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) komt in aanmerking.
   • Hormonale therapie bij proefpersonen in remissie >1 jaar is toegestaan.
2. Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is. Eenvoudige UTI en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op actieve behandeling.

3. Bekende geschiedenis van infectie met een van de volgende:

   • Hiv
   • Hepatitis B (HBsAg-positief)
   • Hepatitis C-virus (anti-HCV-positief) Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale belasting niet detecteerbaar is met behulp van kwantitatieve PCR- en/of nucleïnezuurtesten.
4. Aanwezigheid van een epileptische aandoening, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het CZS betrokken is, die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te beoordelen kan aantasten.
5. Geschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving
6. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling verstoort
7. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
8. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
9. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle onderzoeksbezoeken of -procedures die in het protocol zijn vereist, inclusief vervolgbezoeken, zal voltooien of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.
10. Eerdere behandeling met interleukine-2 of interleukine-15.
11. Bevestigde diagnose van recidiverende/refractaire bifenotypische BT-cel ALL
12. Primaire immunodeficiëntie of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren