CD19/CD22 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞伴有或不伴有 NKTR-255 用于患有复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤的成人

B型急性淋巴细胞白血病（ALL）

1. 确诊为以下类型之一的复发性或难治性 B 细胞 ALL：

   • B-ALL 受试者的化疗难治性疾病，定义为一线治疗后疾病进展或稳定。
   • 达到 CR 后疾病复发。
2. 患有持续性或复发性微小残留病 (MRD)（通过流式细胞术、PCR、FISH 或下一代测序）的受试者需要至少间隔 4 周两次验证 MRD 阳性。
3. 患有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ALL) 的受试者如果在接受酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 后出现进展，则符合条件。
4. 孤立性 CNS 复发的受试者在达到完全缓解 (CR) 后复发；如果 MRD 复发，则需要至少间隔 4 周两次验证 MRD 阳性。
5. CD19 阳性表达-自诊断后的任何时间都需要 CD19 表达。 如果患者接受过抗 CD19 靶向治疗（即 Blinatumomab 或 CD19-CAR T 细胞），然后必须随后证明 CD19 表达。 可通过免疫组织化学或流式细胞术检测 CD19 表达。 选择使用流式细胞术还是免疫组织化学将取决于每个受试者最容易获得的组织样本。 一般来说，免疫组织化学将用于淋巴结活检，流式细胞术将用于外周血和骨髓样本。
6. 接受过自体 SCT 且疾病进展或 SCT 后复发的受试者符合条件。 接受同种异体 SCT 的受试者如果除了满足其他资格标准外，还具有 GVHD 的 elelino 证据并且至少 30 天没有使用免疫抑制剂，则他们将符合条件。
7. 先前接受过抗 CD19 或抗 CD22 CAR 治疗的受试者必须在 CAR 输注后至少 30 天，并且可能没有 CAR T 细胞在血样中持久存在的功效（转基因细胞的循环水平 >/= 5%通过流式细胞术。
8. 必须有可评估或可测量的疾病。 仅当在完成放射治疗后记录了进展时，才认为先前已照射过的病变是可测量的。

9. 至少 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准，自任何先前的全身治疗以来，在受试者计划进行白细胞分离术时必须已经过去，除了全身抑制/刺激免疫检查点治疗，它需要 5 个半衰期。

   例外情况：

   1. 对于先前的鞘内化疗（包括 类固醇），前提是从任何急性毒性作用中完全恢复；
   2. 接受标准 ALL 维持型化疗（长春新碱、6-巯基嘌呤或口服甲氨蝶呤）的受试者可以入组，条件是在单采前至少 1 周或 5 个半衰期（以较短者为准）停止化疗。
   3. 受试者接受生理替代剂量的类固醇治疗（≤5 mg/天的泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇）仅允许在开始单采前至少 2 周内没有增加剂量；
   4. 对于放射治疗：放射治疗必须在单采术前至少 3 周完成，但如果接受治疗的骨髓体积小于 10% 并且受试者在治疗期间以外患有可测量/可评估的疾病，则没有时间限制辐射口。
10. 先前治疗引起的毒性反应必须稳定并恢复至≤ 1 级（临床上不显着的毒性反应除外，例如脱发）
11. 年满 18 岁
12. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2；或卡诺夫斯基 ≥ 60%

13. 正常器官和骨髓功能（根据机构标准允许支持治疗，即非格司亭、输血）

    1. ANC ≥ 1000/微升*
    2. 血小板计数 ≥ 50,000/uL*
    3. 绝对淋巴细胞计数 ≥ 300/uL*
    4. 足够的肾、肝、肺和心脏功能定义为：
    5. 肌酐 ≤ 2 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
    6. 血清 ALT 或 AST ≤ 5x ULN（与白血病或淋巴瘤累及肝脏相关的 ALT/AST 升高不会使受试者失去资格；资格只需要一个值）。
    7. 总胆红素≤ 1.5 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外。
    8. 心脏射血分数 ≥ 45%，通过 ECHO、MUGA 或心脏 MRI [在 180 天内或在最近的基于蒽环类药物的治疗或纵隔放射治疗后（以最近的为准）] 确定的生理学上没有显着心包积液的证据]
    9. 无临床意义的心电图发现
    10. 无临床意义的胸腔积液
    11. 室内空气中的基线氧饱和度 > 92% * 如果研究者认为受试者是潜在的白血病/淋巴瘤，则受试者不会因为血细胞减少而被排除。
14. 只要没有明显的体征或症状在研究者的评估中会掩盖或干扰毒性的神经学评估，涉及 CNS 的受试者就是合格的。
15. 有生育能力的女性必须有阴性的血清或尿液妊娠试验（接受过手术绝育或绝经至少 2 年的女性不被认为有生育能力）
16. 具有生育能力或生育能力的受试者必须愿意从本研究入组之日起以及接受准备性淋巴细胞清除方案后四 (4) 个月或最后一剂 NKTR_255 后 1 个月（以时间为准）实施节育之后。
17. 给予知情同意的能力。 必须能够给予知情同意。 无法给予知情同意的受试者将不符合本研究的资格。

=获得 NKTR-255 的资格=

• 接受了 CD19/CD22 CAR-T 输注
• NKTR-255 输注前 12 小时内无持续 ≥ 1 级 CRS 或大于 1 级发热
• NKTR-255 输注前 96 小时内无 4 级 CRS
• 在 NKTR-255 输注当天没有持续的 ≥ 2 级神经毒性
• 在 NKTR-255 输注前的任何时间均未出现持续时间 > 48 小时的 ≥ 3 级神经毒性
• 非国大 ≥ 1000/µL
• NKTR-255 输注前 48 小时内未使用托珠单抗和/或地塞米松进行干预
• 没有活动性、严重和不受控制的感染
• 根据 PI 的评估，没有禁忌症
• 预期寿命 > 30 天

排除标准：

1. 其他恶性肿瘤病史，除非至少 3 年无病。 根据首席研究员的判断，在考虑其他恶性肿瘤的性质、CAR 治疗后一年内复发的可能性以及先前治疗对 CD19 风险的影响后，入组前 1-2 年缓解的受试者可能被视为符合条件/CD22-CAR T 细胞。 缓解期 <1 年的受试者不符合条件。

   • 例外：非黑色素瘤皮肤癌或原位癌（例如 宫颈、膀胱、乳房）符合条件。
   • 允许对缓解期 >1 年的受试者进行激素治疗。
2. 存在不受控制的真菌、细菌、病毒或其他感染。 如果对积极治疗有反应，则允许单纯性 UTI 和无并发症的细菌性咽炎。

3. 已知的以下任何感染史：

   • 艾滋病病毒
   • 乙型肝炎（HBsAg 阳性）
   • 丙型肝炎病毒（抗-HCV 阳性） 如果通过定量 PCR 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则允许存在乙型或丙型肝炎病史。
4. 癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病的存在，根据研究者的判断，这些疾病可能会损害评估神经毒性的能力。
5. 入组后 12 个月内有心肌梗死、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛或其他有临床意义的心脏病史
6. 研究者判断可能会干扰研究治疗的安全性或有效性评估的任何医疗状况
7. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史
8. 怀孕或哺乳的妇女
9. 根据研究者的判断，受试者不太可能完成所有协议要求的研究访问或程序，包括后续访问，或遵守参与研究的要求。
10. 以前用白细胞介素 2 或白细胞介素 15 治疗过。
11. 复发/难治性双表型 BT 细胞 ALL 确诊
12. 原发性免疫缺陷或自身免疫病史（例如 克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）在过去 2 年内需要全身性免疫抑制/全身性疾病调节剂