Cellule T del recettore dell'antigene chimerico CD19/CD22 (CAR) con o senza NKTR-255 negli adulti con tumori maligni delle cellule B ricorrenti o refrattari

Per la leucemia linfoblastica acuta B (ALL)

1. Diagnosi confermata di LLA a cellule B recidivante o refrattaria di uno dei seguenti tipi:

   • Malattia refrattaria alla chemioterapia in soggetti con B-ALL, definita come malattia in progressione o stabile dopo una linea di terapia.
   • Ricorrenza della malattia dopo aver raggiunto la CR.
2. I soggetti con malattia minima residua (MRD) persistente o recidivata (mediante citometria a flusso, PCR, FISH o sequenziamento di nuova generazione) richiedono la verifica della positività della MRD in due occasioni a distanza di almeno 4 settimane.
3. I soggetti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) sono idonei se sono progrediti dopo aver ricevuto un inibitore della tirosin-chinasi (TKI).
4. Soggetti con recidiva di recidiva isolata del SNC dopo aver raggiunto la remissione completa (CR); in caso di recidiva con MRD, richiederà la verifica della positività di MRD in due occasioni a distanza di almeno 4 settimane.
5. Espressione CD19 positiva - L'espressione CD19 è richiesta in qualsiasi momento dalla diagnosi. Se il paziente ha ricevuto una terapia mirata anti-CD19 (es. Blinatumomab o cellule CD19-CAR T), quindi l'espressione di CD19 deve essere successivamente dimostrata. L'espressione di CD19 può essere rilevata mediante immunoistochimica o mediante citometria a flusso. La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immunoistochimica sarà determinata da quale sia il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun soggetto. In generale, l'immunoistochimica verrà utilizzata per le biopsie dei linfonodi, la citometria a flusso verrà utilizzata per i campioni di sangue periferico e midollo osseo.
6. Sono ammissibili i soggetti sottoposti a SCT autologo con progressione della malattia o recidiva a seguito di SCT. I soggetti che sono stati sottoposti a SCT allogenico saranno idonei se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, hanno elelino evidenza di GVHD e sono stati senza agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni.
7. I soggetti che sono stati sottoposti a una precedente terapia CAR anti-CD19 o anti-CD22 devono essere almeno 30 giorni dopo l'infusione CAR e potrebbero non avere l'efficacia della persistenza delle cellule CAR T nel sangue (livelli circolanti di cellule geneticamente modificate >/= 5% mediante citometria a flusso.
8. Deve avere una malattia valutabile o misurabile. Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia.

9. Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il soggetto è programmato per la leucaferesi, ad eccezione della terapia del punto di controllo immunitario inibitorio/stimolante sistemico, che richiede 5 emivite.

   Eccezioni:

   1. Non ci sono limiti di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale (incl. steroidi) a condizione che ci sia un recupero completo da qualsiasi effetto tossico acuto;
   2. I soggetti che sono in chemioterapia di mantenimento di tipo LLA standard (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato orale) possono essere arruolati a condizione che la chemioterapia venga interrotta almeno 1 settimana o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima dell'aferesi.
   3. I soggetti che ricevono terapia steroidea a dosi fisiologiche sostitutive (≤5 mg/giorno di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) sono ammessi solo a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi;
   4. Per la radioterapia: la radioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'aferesi, con l'eccezione che non vi è alcun limite di tempo se il volume del midollo osseo trattato è inferiore al 10% e anche il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori del porto di radiazione.
10. Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ Grado 1 (ad eccezione delle tossicità clinicamente non significative come l'alopecia)
11. Età 18 o più
12. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2; o Karnofsky ≥ 60%

13. Normale funzione degli organi e del midollo (le cure di supporto sono consentite secondo gli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusioni)

    1. CAN ≥ 1000/ul*
    2. Conta piastrinica ≥ 50.000/uL*
    3. Conta linfocitaria assoluta ≥ 300/uL*
    4. Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:
    5. Creatinina ≤ 2 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
    6. ALT o AST sierica ≤ 5x ULN (ALT/AST elevati associati a coinvolgimento di leucemia o linfoma del fegato non escluderanno un soggetto; è richiesto un solo valore per l'idoneità).
    7. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.
    8. Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo come determinato da un ECHO, MUGA o risonanza magnetica cardiaca [eseguita entro 180 giorni o dopo il più recente trattamento a base di antracicline o radioterapia mediastinica (qualunque sia la più recente)]
    9. Nessun risultato ECG clinicamente significativo
    10. Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
    11. Saturazione di ossigeno al basale > 92% in aria ambiente * Un soggetto non sarà escluso a causa di citopenia se lo sperimentatore ritiene che sia dovuto a leucemia/linfoma sottostante.
14. I soggetti con coinvolgimento del SNC sono ammissibili purché non vi siano segni o sintomi evidenti che nella valutazione dello sperimentatore mascherassero o interferissero con la valutazione neurologica della tossicità.
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile)
16. I soggetti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime di linfodeplezione preparativa o 1 mese dopo l'ultima dose di NKTR_255, a seconda di quale sia Dopo.
17. Capacità di dare il consenso informato. Deve essere in grado di dare il consenso informato. I soggetti che non sono in grado di fornire il consenso informato non saranno idonei per questo studio.

=IDONEITÀ A RICEVERE NKTR-255=

• Ha ricevuto un'infusione CAR-T CD19/CD22
• Nessuna febbre persistente di grado ≥1 o superiore a 1 nelle 12 ore precedenti l'infusione di NKTR-255
• Nessuna CRS di grado 4 nelle 96 ore precedenti l'infusione di NKTR-255
• Nessuna neurotossicità persistente di grado ≥ 2 il giorno dell'infusione di NKTR-255
• Nessuna precedente neurotossicità di grado ≥ 3 di durata > 48 ore in qualsiasi momento prima dell'infusione di NKTR-255
• ANC ≥ 1000/µL
• Nessun intervento con tocilizumab e/o desametasone nelle 48 ore precedenti l'infusione di NKTR-255
• Nessuna infezione attiva, grave e incontrollata
• Nessuna controindicazione secondo la valutazione del PI
• Aspettativa di vita > 30 giorni

Criteri di esclusione:

1. Storia di altri tumori maligni, a meno che non sia libero da malattia da almeno 3 anni. A discrezione del Principal Investigator, i soggetti in remissione per 1-2 anni prima dell'arruolamento possono essere considerati idonei dopo aver considerato la natura di altri tumori maligni, la probabilità di recidiva durante un anno dopo la terapia CAR e l'impatto del trattamento precedente sul rischio di CD19 / Cellule T CD22-CAR. I soggetti in remissione <1 anno non sono ammissibili.

   • Eccezione: cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, seno) è ammissibile.
   • Sarà consentita la terapia ormonale nei soggetti in remissione >1 anno.
2. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate. Le IVU semplici e la faringite batterica non complicata sono permesse se rispondono al trattamento attivo.

3. Storia nota di infezione con uno qualsiasi dei seguenti:

   • HIV
   • Epatite B (HBsAg positivo)
   • Virus dell'epatite C (anti-HCV positivo) È consentita una storia di epatite B o epatite C se la carica virale non è rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test dell'acido nucleico.
4. Presenza di un disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la capacità di valutare la neurotossicità.
5. Storia di infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento
6. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio
7. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio
8. Donne in gravidanza o allattamento
9. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfi i requisiti dello studio per la partecipazione.
10. Precedente trattamento con interleuchina-2 o interleuchina-15.
11. Diagnosi confermata di LLA a cellule BT bifenotipica recidivante/refrattaria
12. Immunodeficienza primaria o anamnesi di malattia autoimmune (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni