Células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19/CD22 con o sin NKTR-255 en adultos con neoplasias malignas de células B recurrentes o refractarias

Para la leucemia linfoblástica aguda B (LLA)

1. Diagnóstico confirmado de LLA de células B en recaída o refractaria de uno de los siguientes tipos:

   • Enfermedad refractaria a la quimioterapia en sujetos con B-ALL, definida como progresión o enfermedad estable después de una línea de terapia.
   • Recurrencia de la enfermedad después de lograr RC.
2. Los sujetos con enfermedad residual mínima (MRD) persistente o recidivante (por citometría de flujo, PCR, FISH o secuenciación de próxima generación) requieren verificación de positividad de MRD en dos ocasiones con al menos 4 semanas de diferencia.
3. Los sujetos con leucemia linfoblástica aguda positiva del cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) son elegibles si progresaron después de recibir un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI).
4. Sujetos con recurrencia de recaída aislada del SNC después de lograr la remisión completa (RC); si recayó con MRD, requerirá la verificación de la positividad de MRD en dos ocasiones con al menos 4 semanas de diferencia.
5. Expresión positiva de CD19: se requiere la expresión de CD19 en cualquier momento desde el diagnóstico. Si el paciente ha recibido terapia dirigida anti-CD19 (es decir, blinatumomab o células T CD19-CAR), posteriormente se debe demostrar la expresión de CD19. La expresión de CD19 puede detectarse mediante inmunohistoquímica o mediante citometría de flujo. La elección de utilizar citometría de flujo o inmunohistoquímica estará determinada por cuál es la muestra de tejido más fácilmente disponible en cada sujeto. En general, la inmunohistoquímica se utilizará para las biopsias de ganglios linfáticos, la citometría de flujo se utilizará para las muestras de sangre periférica y médula ósea.
6. Los sujetos que se han sometido a un SCT autólogo con progresión de la enfermedad o recaída después del SCT son elegibles. Los sujetos que se hayan sometido a un SCT alogénico serán elegibles si, además de cumplir con otros criterios de elegibilidad, tienen evidencia elelina de GVHD y han estado sin agentes inmunosupresores durante al menos 30 días.
7. Los sujetos que hayan recibido una terapia CAR anti-CD19 o anti-CD22 previa deben estar al menos 30 días después de la infusión de CAR y es posible que no tengan eficacia de persistencia de células CAR T en muestras de sangre (niveles circulantes de células genéticamente modificadas de >/= 5 % por citometría de flujo.
8. Debe tener una enfermedad evaluable o medible. Las lesiones que hayan sido irradiadas previamente se considerarán medibles solo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia.

9. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde cualquier tratamiento sistémico previo en el momento en que se planifique la leucoféresis en el sujeto, excepto para la terapia de punto de control inmunitario inhibidor/estimulador sistémico, que requiere 5 semividas.

   Excepciones:

   1. No hay restricción de tiempo con respecto a la quimioterapia intratecal previa (incl. esteroides) siempre que haya una recuperación completa de cualquier efecto tóxico agudo;
   2. Los sujetos que reciben quimioterapia estándar de mantenimiento para la LLA (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato oral) pueden inscribirse siempre que la quimioterapia se interrumpa al menos 1 semana o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la aféresis.
   3. Los sujetos que reciben terapia con esteroides en dosis de reemplazo fisiológico (≤5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) solo están permitidos siempre que no haya aumentado la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis;
   4. Para radioterapia: La radioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la aféresis, con la excepción de que no hay restricción de tiempo si el volumen de médula ósea tratado es inferior al 10 % y además el sujeto tiene una enfermedad medible/evaluable fuera del puerto de radiación
10. Las toxicidades debidas a la terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ Grado 1 (excepto las toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia)
11. 18 años o más
12. estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0, 1 o 2; o Karnofsky ≥ 60%

13. Función normal de órganos y médula ósea (se permite la atención de apoyo según los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión)

    1. RAN ≥ 1000/ul*
    2. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/uL*
    3. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 300/uL*
    4. Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:
    5. Creatinina ≤ 2 mg/dL o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min
    6. ALT o AST sérica ≤ 5x ULN (ALT/AST elevada asociada con leucemia o linfoma del hígado no descalificará a un sujeto; solo se requiere un valor para la elegibilidad).
    7. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert.
    8. Fracción de eyección cardíaca ≥ 45 %, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo determinado por ECHO, MUGA o MRI cardíaca [realizada dentro de los 180 días o después del tratamiento basado en antraciclina o radioterapia mediastínica más reciente (el que sea más reciente)]
    9. Sin hallazgos de ECG clínicamente significativos
    10. Sin derrame pleural clínicamente significativo
    11. Saturación de oxígeno inicial > 92 % con aire ambiente * No se excluirá a un sujeto debido a citopenia si el investigador cree que se debe a una leucemia/linfoma subyacente.
14. Los sujetos con afectación del SNC son elegibles siempre que no presenten signos o síntomas evidentes que en la evaluación del investigador enmascaren o interfieran con la evaluación neurológica de la toxicidad.
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil)
16. Los sujetos en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) meses después de recibir el régimen preparatorio de eliminación de linfocitos o 1 mes después de la última dosis de NKTR_255, lo que sea más tarde.
17. Capacidad para dar consentimiento informado. Debe ser capaz de dar su consentimiento informado. Los sujetos que no puedan dar su consentimiento informado no serán elegibles para este estudio.

=ELEGIBILIDAD PARA RECIBIR NKTR-255=

• Recibió una infusión de CD19/CD22 CAR-T
• Sin fiebre persistente de grado ≥1 o superior a grado 1 en las 12 horas anteriores a la infusión de NKTR-255
• Sin CRS de grado 4 en las 96 horas anteriores a la infusión de NKTR-255
• Sin neurotoxicidad persistente de grado ≥ 2 el día de la infusión de NKTR-255
• Sin neurotoxicidad previa de grado ≥ 3 de > 48 horas de duración en cualquier momento anterior a la infusión de NKTR-255
• RAN ≥ 1000/µL
• Ninguna intervención con tocilizumab y/o dexametasona dentro de las 48 horas previas a la infusión de NKTR-255
• Sin infecciones activas, graves y no controladas
• Sin contraindicaciones según valoración del IP
• Esperanza de vida > 30 días

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de otras neoplasias malignas, a menos que haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años. A discreción del investigador principal, los sujetos en remisión durante 1 o 2 años antes de la inscripción pueden considerarse elegibles después de considerar la naturaleza de otra neoplasia maligna, la probabilidad de recurrencia durante un año después de la terapia con CAR y el impacto del tratamiento previo en el riesgo de CD19. /Células T CD22-CAR. Los sujetos en remisión <1 año no son elegibles.

   • Excepción: cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama) es elegible.
   • Se permitirá la terapia hormonal en sujetos en remisión >1 año.
2. Presencia de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no están controladas. Se permiten infecciones urinarias simples y faringitis bacterianas no complicadas si responden al tratamiento activo.

3. Antecedentes conocidos de infección con cualquiera de los siguientes:

   • VIH
   • Hepatitis B (HBsAg positivo)
   • Virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo) Se permite un historial de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.
4. Presencia de un trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad.
5. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción
6. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del tratamiento del estudio.
7. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio
8. Mujeres que están embarazadas o amamantando
9. A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos del estudio para participar.
10. Tratamiento previo con interleucina-2 o interleucina-15.
11. Diagnóstico confirmado de LLA de células BT bifenotípica recidivante/refractaria
12. Inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune (p. Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que requieren inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años