CD19/CD22 kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek NKTR-255-tel vagy anélkül visszatérő vagy refrakter B-sejtes rosszindulatú felnőtteknél

B akut limfoblasztos leukémia (ALL) esetén

1. Relapszus vagy refrakter B-sejt megerősített diagnózisa a következő típusok közül MINDEN:

   • A kemoterápiára nem reagáló betegség B-ALL-ben szenvedő betegeknél, egy terápiasorozat utáni progresszióként vagy stabil betegségként definiálva.
   • A betegség kiújulása a CR elérése után.
2. A perzisztáló vagy kiújult minimális reziduális betegségben (MRD) szenvedő alanyok (áramlási citometriával, PCR-rel, FISH-val vagy következő generációs szekvenálással) két alkalommal, legalább 4 hetes időközönként igazolják az MRD-pozitivitást.
3. A Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph+ALL) szenvedő alanyok alkalmasak arra, hogy a tirozin kináz gátló (TKI) kezelését követően előrehaladjanak.
4. Azok az alanyok, akiknél a teljes remisszió (CR) elérése után izolált központi idegrendszeri relapszus kiújul; ha MRD-vel visszaesik, két alkalommal, legalább 4 hetes különbséggel ellenőrizni kell az MRD pozitivitást.
5. CD19 pozitív expresszió – CD19 expresszióra a diagnózis óta bármikor szükség van. Ha a beteg anti-CD19 célzott terápiát kapott (pl. Blinatumomab vagy CD19-CAR T-sejtek), akkor ezt követően igazolni kell a CD19 expresszióját. A CD19 expressziója immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával kimutatható. Az áramlási citometria vagy az immunhisztokémia alkalmazásának kiválasztását az határozza meg, hogy az egyes alanyoknál melyik a legkönnyebben elérhető szövetminta. Általában immunhisztokémiát használnak a nyirokcsomó-biopsziákhoz, áramlási citometriát pedig perifériás vér- és csontvelőmintákhoz.
6. Azok az alanyok, akik autológ SCT-n estek át a betegség progressziójával vagy az SCT-t követő relapszussal, jogosultak. Azok az alanyok, akik allogén SCT-n estek át, akkor jogosultak, ha az egyéb alkalmassági kritériumok teljesítése mellett a GVHD elelino bizonyítéka is van, és legalább 30 napig nem szedtek immunszuppresszív szereket.
7. Azoknak az alanyoknak, akik korábban anti-CD19 vagy anti-CD22 CAR terápián estek át, legalább 30 nappal a CAR infúzió után kell lenniük, és előfordulhat, hogy nem mutatják ki a CAR T-sejtek perzisztenciáját a vérmintákban (a genetikailag módosított sejtek keringési szintje >/= 5% áramlási citometriával.
8. Értékelhető vagy mérhető betegségnek kell lennie. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a sugárterápia befejezését követően a progressziót dokumentálták.

9. Legalább 2 hétnek vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie minden korábbi szisztémás terápia óta abban az időben, amikor az alany leukaferézisét tervezik, kivéve a szisztémás gátló/stimuláló immunellenőrzési pont terápiát, amelyhez 5 felezési idő szükséges.

   Kivételek:

   1. A korábbi intratekális kemoterápia tekintetében nincs időkorlát (beleértve szteroidok) feltéve, hogy az akut toxikus hatásokból teljesen felépültek;
   2. A standard ALL fenntartó típusú kemoterápiában (vinkrisztin, 6-merkaptopurin vagy orális metotrexát) részesülő alanyok bevonhatók, feltéve, hogy a kemoterápiát legalább 1 héttel vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb) az aferézis előtt abbahagyják.
   3. Azok az alanyok, akik fiziológiás helyettesítő dózisban (≤5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú egyéb kortikoszteroidok) kapnak szteroidterápiát, csak akkor engedélyezettek, ha az aferézis megkezdése előtt legalább 2 hétig nem emelték a dózist;
   4. Sugárterápia esetén: A sugárkezelést legalább 3 héttel az aferézis előtt be kell fejezni, azzal az eltéréssel, hogy nincs időkorlátozás, ha a kezelt csontvelő térfogata 10%-nál kisebb, és az alanynak mérhető/értékelhető betegsége is van az aferézis előtt. sugárzási port.
10. A korábbi kezelés következtében fellépő toxicitásoknak stabilnak kell lenniük, és ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk (kivéve a klinikailag nem szignifikáns toxicitásokat, mint például az alopecia)
11. 18 éves vagy idősebb
12. Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2; vagy Karnofsky ≥ 60%

13. Normál szerv- és csontvelőfunkció (támogató kezelés az intézményi előírások szerint megengedett, pl. filgrasztim, transzfúzió)

    1. ANC ≥ 1000/uL*
    2. Thrombocytaszám ≥ 50 000/uL*
    3. Abszolút limfocitaszám ≥ 300/uL*
    4. Megfelelő vese-, máj-, tüdő- és szívműködés a következőképpen definiálva:
    5. Kreatinin ≤ 2 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc
    6. Szérum ALT vagy AST ≤ 5x ULN (A máj leukémiával vagy limfómával összefüggő emelkedett ALT/AST szintje nem zárja ki az alanyt; csak egy érték szükséges a jogosultsághoz).
    7. Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket.
    8. A szív ejekciós frakciója ≥ 45%, fiziológiailag jelentős perikardiális folyadékgyülem nem mutatható ki ECHO, MUGA vagy szív MRI vizsgálattal [180 napon belül, vagy a legutóbbi antraciklin alapú kezelés vagy mediastinalis sugárterápia után (amelyik a legutóbbi)]
    9. Nincs klinikailag jelentős EKG-lelet
    10. Nincs klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem
    11. Kiindulási oxigénszaturáció > 92% szobalevegőn * Az alany nem zárható ki citopénia miatt, ha a vizsgáló úgy érzi, hogy az alapleukémia/limfóma okozza.
14. A központi idegrendszeri érintettséggel rendelkező alanyok mindaddig jogosultak, amíg nincsenek olyan nyilvánvaló jelek vagy tünetek, amelyek a vizsgáló értékelése szerint elfednék vagy megzavarnák a toxicitás neurológiai értékelését.
15. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (azok a nők, akik műtéti sterilizáción estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek)
16. A fogamzóképes vagy apaképes alanyoknak hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való beiratkozásuk időpontjától és a preparatív limfodepléciós kezelést követő négy (4) hónapig vagy az NKTR_255 utolsó adagja után 1 hónapig, attól függően, hogy melyik a későbbiekben.
17. Tudatos beleegyezés adásának képessége. Képesnek kell lennie tájékozott beleegyezés megadására. Azok az alanyok, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

=NKTR-255 FOGÁSRA JOGOSULTSÁG=

• Kapott egy CD19/CD22 CAR-T infúziót
• Nincs tartósan fennálló ≥1 CRS vagy 1. fokozatúnál magasabb láz az NKTR-255 infúziót megelőző 12 órában
• Nincs 4-es fokozatú CRS az NKTR-255 infúziót megelőző 96 órában
• Nincs tartósan fennálló ≥ 2-es fokozatú neurotoxicitás az NKTR-255 infúzió napján
• Az NKTR-255 infúziót megelőzően semmilyen ≥ 3-as fokozatú neurotoxicitás nem volt 48 óránál hosszabb ideig
• ANC ≥ 1000/µL
• Nincs beavatkozás tocilizumabbal és/vagy dexametazonnal az NKTR-255 infúziót megelőző 48 órán belül
• Nincsenek aktív, súlyos és ellenőrizetlen fertőzés(ek)
• A PI értékelése szerint nincs ellenjavallat
• Várható élettartam > 30 nap

Kizárási kritériumok:

1. Egyéb rosszindulatú daganat az anamnézisben, kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes. A vizsgálatvezető döntése szerint a felvétel előtt 1-2 évig remisszióban lévő alanyok tekinthetők alkalmasnak, figyelembe véve az egyéb rosszindulatú daganatok természetét, a CAR-kezelést követő egy éven belüli kiújulás valószínűségét, valamint az előzetes kezelés hatását a CD19 kockázatára. /CD22-CAR T-sejtek. Az 1 évnél fiatalabb remisszióban lévő alanyok nem vehetők igénybe.

   • Kivétel: nem melanómás bőrrák vagy karcinóma in situ (pl. méhnyak, hólyag, emlő) alkalmas.
   • Hormonterápia megengedett az 1 évnél hosszabb remisszióban lévő alanyoknál.
2. Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb ellenőrizetlen fertőzés jelenléte. Az egyszerű húgyúti fertőzés és a szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedett, ha az aktív kezelésre reagál.

3. Ismert fertőzés az alábbiak bármelyikével:

   • HIV
   • Hepatitis B (HBsAg pozitív)
   • Hepatitis C vírus (anti-HCV pozitív) A kórelőzményben szereplő hepatitis B vagy hepatitis C megengedett, ha a vírusterhelés kvantitatív PCR és/vagy nukleinsav vizsgálattal nem mutatható ki.
4. Rohamos rendellenesség, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármely olyan autoimmun betegség, amely központi idegrendszeri érintettséggel jár, amely a vizsgáló megítélése szerint ronthatja a neurotoxicitás értékelésének képességét.
5. Szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stentelés, instabil angina vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség a kórelőzményben a felvételt követő 12 hónapon belül
6. Bármilyen egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint valószínűleg befolyásolja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését
7. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció az anamnézisben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben
8. Terhes vagy szoptató nők
9. A vizsgáló megítélése szerint az alany nem valószínű, hogy elvégzi az összes protokollban előírt tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követési látogatásokat is, vagy nem tesz eleget a részvételhez szükséges tanulmányi követelményeknek.
10. Korábbi kezelés interleukin-2-vel vagy interleukin-15-tel.
11. Relapszusos/refrakter bifenotipikus BT sejt ALL megerősített diagnózisa
12. Primer immunhiány vagy autoimmun betegség a kórtörténetben (pl. Crohn, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus), amelyek szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényelnek az elmúlt 2 évben