Immunothérapie néoadjuvante avec le durvalumab et le trémélimumab pour les patients atteints d'un cancer de la vessie inéligibles au cisplatine (NITIMIB)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans
• Formulaire de consentement éclairé signé
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Carcinome urothélial de la vessie invasif musculaire confirmé histologiquement (T2-T4 et/ou N+). Les patients présentant des histologies mixtes doivent avoir un modèle de cellules transitionnelles dominantes.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1
• Spécimen représentatif de tumeur fraîche ; Les échantillons TURB (résection transurétrale de la vessie) doivent contenir un composant musculaire invasif (au moins T2)

• Inéligible à recevoir une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine sur la base d'au moins un des critères suivants :

  • Clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min (urine de 24 h)
  • Perte auditive CTCAE Gr ≥ 2
  • Neuropathie CTCAE Gr ≥ 2
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Poids corporel > 30 kg
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/µl
• Nombre de globules blancs > 2 500/µl
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/µl
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
• INR et aPTT ≤ 1,5 x LSN
• Clairance de la créatinine sérique (ClCr) ≥ 40 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes préménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale.

Critère d'exclusion:

• Maladie métastatique connue
• Traitement chimio ou biologique/immunitaire intravésical (BCG) dans les 6 semaines suivant la première dose de traitement
• Traitement prioritaire avec des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire comme les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD1 et anti-PD-L1, y compris le durvalumab et le tremelimumab
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose, vascularite ou glomérulonéphrite Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour cette étude. Les patients atteints de diabète de type I contrôlé sous insuline à dose stable sont éligibles pour cette étude
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament expérimental.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ainsi que les patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments expérimentaux de l'étude ou à l'un des excipients de l'étude.
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais limitée à, infection en cours, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance exigences de l'étude, augmentent considérablement le risque de subir des EI ou compromettent la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmies instables ou angor instable.
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches ou d'organes solides
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
• Test positif pour le VIH
• Patients atteints d'hépatite B active (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B positif lors du dépistage) ou d'hépatite C.
• Tuberculose active
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, de doses de remplacement physiologiques de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes est autorisée
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients de l'étude.