Neoadjuverende immunterapi med Durvalumab og Tremelimumab til patienter med blærekræft, der ikke er berettiget til cisplatin (NITIMIB)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Underskrevet informeret samtykkeformular
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Histologisk bekræftet muskelinvasiv urothelial carcinom i blæren (T2-T4 og/eller N+). Patienter med blandede histologier skal have et dominerende overgangscellemønster.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier
• Repræsentativ frisk tumorprøve; TURB (transurethral resektion af blære) prøver skal indeholde en muskelinvasiv komponent (mindst T2)

• Ikke berettiget til at modtage cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • Kreatininclearance mindre end 60 ml/min (24 timers urin)
  • CTCAE Gr ≥ 2 høretab
  • CTCAE Gr ≥ 2 neuropati
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Kropsvægt >30 kg
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/µl
• WBC-tal > 2500/µl
• Blodpladeantal ≥ 100.000/µl
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for præmenopausale kvinder. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt metastatisk sygdom
• Intravesikal kemo- eller biologisk/immun (BCG) behandling inden for 6 uger efter første behandlingsdosis
• Prio behandling med immun checkpoint blokade terapier som anti-CTLA-4, anti-PD1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer, herunder durvalumab og tremelimumab
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Guillains syndrom, multipel syndrom. sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse. Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er kvalificerede til denne undersøgelse
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, samt mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af forsøgslægemidlerne eller ethvert af undersøgelsens hjælpestoffer.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men begrænset til, vedvarende infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/social compliance situationer med det undersøgelseskrav, øger risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromitterer patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina.
• Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
• Positiv test for HIV
• Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigentest ved screening) eller hepatitis C.
• Aktiv tuberkulose
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før behandlingsstart
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før behandlingsstart eller forventet behov for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget. Brug af inhalerede kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider og mineralkortikoider er tilladt
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelsens hjælpestoffer.