Neoadjuváns immunterápia durvalumabbal és tremelimumabbal húgyhólyagrákos betegeknél, akik nem alkalmasak ciszplatinra (NITIMIB)

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év
• Aláírt beleegyező nyilatkozat
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• Szövettanilag igazolt izom-invazív húgyhólyag uroteliális karcinóma (T2-T4 és/vagy N+). A vegyes szövettanú betegeknél domináns átmeneti sejtmintázattal kell rendelkezniük.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint
• Reprezentatív friss tumorminta; A TURB (hólyag transzuretrális reszekciója) mintáknak izominvazív komponenst kell tartalmazniuk (legalább T2)

• Nem jogosult ciszplatin alapú neoadjuváns kemoterápiára a következő kritériumok legalább egyike alapján:

  • Kreatinin-clearance kevesebb, mint 60 ml/perc (24 órás vizelet)
  • CTCAE Gr ≥ 2 halláskárosodás
  • CTCAE Gr ≥ 2 neuropátia
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
• Testtömeg >30 kg
• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/µl
• A fehérvérsejtszám > 2500/µl
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/µl
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• AST, ALT és alkalikus foszfatáz a normálérték felső határának (ULN) ≤ 2,5-szerese
• Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• INR és aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Szérum kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján
• A menopauza utáni állapot bizonyítéka vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt premenopauzális nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül.

Kizárási kritériumok:

• Ismert metasztatikus betegség
• Intravesicalis kemo- vagy biológiai/immun (BCG) terápia az első kezelési adagot követő 6 héten belül
• Előzetes kezelés immunellenőrzési pont blokád terápiákkal, például anti-CTLA-4, anti-PD1 és anti-PD-L1 terápiás antitestekkel, beleértve a durvalumabot és a tremelimumabot
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegner granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, többszörös szklerózis, vasculitis vagy glomerulonephritis Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepelt, akik stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, jogosultak a vizsgálatra. Kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, jogosultak ebbe a vizsgálatba
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek, valamint reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált vizsgálati gyógyszerekkel vagy a vizsgálat bármely segédanyagával szemben.
• Előzetes randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab és/vagy tremelimumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de csak ezekre korlátozva, a folyamatban lévő fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák az előírások betartását a vizsgálati követelmények jelentős mértékben növelik a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztály vagy nagyobb), szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban, instabil aritmiák vagy instabil angina.
• Korábban allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást is), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT-vizsgálaton
• Pozitív HIV-teszt
• Aktív hepatitis B-ben (amit pozitív hepatitis B felületi antigénteszt a szűréskor) vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek.
• Aktív tuberkulózis
• Élő, legyengített vakcina beadása a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
• Súlyos fertőzés az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap
• Szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés várható igénye a vizsgálat során. Inhalációs kortikoszteroidok, fiziológiás helyettesítő dózisú glükokortikoidok és mineralokortikoidok használata megengedett
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgálat bármely segédanyagával szemben.