Неоадъювантная иммунотерапия дурвалумабом и тремелимумабом у пациентов с раком мочевого пузыря, которым не подходит цисплатин (NITIMIB)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Подписанная форма информированного согласия
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Гистологически подтвержденная мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря (T2-T4 и/или N+). Пациенты со смешанной гистологией должны иметь доминирующий паттерн переходных клеток.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1
• Репрезентативный образец свежей опухоли; Образцы ТУР (трансуретральная резекция мочевого пузыря) должны содержать мышечно-инвазивный компонент (не менее Т2).

• Отсутствие права на получение неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина на основании хотя бы одного из следующих критериев:

  • Клиренс креатинина менее 60 мл/мин (моча за 24 часа)
  • CTCAE Gr ≥ 2 потеря слуха
  • CTCAE Gr ≥ 2 невропатия
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Масса тела >30 кг
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мкл
• Количество лейкоцитов > 2500/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
• МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
• Клиренс креатинина сыворотки (CrCl) ≥ 40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

Критерий исключения:

• Известное метастатическое заболевание
• Внутрипузырная химио- или биологическая/иммунная (БЦЖ) терапия в течение 6 недель после первой лечебной дозы
• Приоритетное лечение препаратами для блокады иммунных контрольных точек, такими как терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD1 и анти-PD-L1, включая дурвалумаб и тремелимумаб.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегнера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, имеют право на участие в этом исследовании.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, а также пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследования.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требования исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение предыдущих 3 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов
• История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Положительный тест на ВИЧ
• Пациенты с активным гепатитом В (определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В при скрининге) или гепатитом С.
• Активный туберкулез
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала лечения
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до начала лечения или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов, физиологических заместительных доз глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследования.