Durvalumab 和 Tremelimumab 新辅助免疫疗法治疗不适合顺铂的膀胱癌患者 (NITIMIB)
使用 Durvalumab 联合 Tremelimumab 的新辅助免疫疗法治疗不适合基于顺铂的化疗的肌肉浸润性膀胱癌患者。
研究概览
详细说明
背景和理由：
仅接受手术治疗的肌肉浸润性膀胱癌患者的结果仍然令人沮丧，5 年生存率在 25% 到 80% 之间，具体取决于肿瘤分期和淋巴结状态。 以顺铂为基础的化疗方案（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂；顺铂、甲氨蝶呤、长春碱；吉西他滨/顺铂）在新辅助治疗中表现出适度但绝对的总生存率提高 5-8%。 因此，基于顺铂的新辅助治疗方案被视为治疗肌肉浸润性膀胱癌患者的标准治疗。 然而，膀胱癌是一种老年人疾病，并且由于与年龄相关的因素（例如 听力受损 ≥ 2 级）、周围神经病变（≥ 2 级）、疾病相关的肾功能损害（肾小球滤过率 < 60 mL/min）和体能状态（ECOG ≥ 2） 30% 至 50% 不适合接受以顺铂为基础的化疗方案。 与卡铂的几种组合已在单臂 II 期试验中对不适合顺铂的患者进行了测试，但迄今为止尚未为该患者群体建立标准方案。 欧洲泌尿外科协会 (EAU) 指南不建议对不适合顺铂的患者进行任何新辅助治疗。
免疫检查点抑制剂如 Durvalumab 或 Azetolizumab 的出现，这两种抗体都阻断了 PD1/PD-L1 相互作用，作为单一药物在膀胱癌转移环境中的反应 (15-46%) 和耐受性方面显示出有希望的结果。
一项评估免疫检查点抑制剂 Durvarlumab 和抗 CTLA4 抗体 Tremelimumab 联合治疗各种实体瘤（包括膀胱尿路上皮癌）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的试验正在进行中（方案 D4190C0010）。 阻断 PD1/PD-L1 通路与抗 CTLA4 抗体的组合在恶性黑色素瘤试验中显示出比单独使用每种抗体更强的抗肿瘤活性，并显示出有前途的抗肿瘤活性（总反应率为 17%，与 PD-L1 表达状态无关在肿瘤细胞上）在转移性非小细胞肺癌的 Ib 期研究中。 安全性是可以接受的（所有给药队列中有 42% 的 3-4 级治疗相关不良事件，最常见的是腹泻、结肠炎和脂肪酶升高），但是，不良事件的发生率（例如 自身免疫现象）和治疗中断与单一药物使用相比更高。
客观的：
该试验的主要目的是评估抗 PD-L1 抗体 Durvalumab 与抗 CTLA4 抗体 Tremelimumab 联合使用的安全性和抗肿瘤活性。
学习时间：
试验研究持续时间包括从参与者签署知情同意书到完成最后一个协议特定程序（第 17 周至第 23 周之间的膀胱切除术）的时间。 所有患者在治疗结束后将接受长达 78 周的随访。
本研究将按照方案、赫尔辛基宣言的当前版本、ICH-GCP 以及所有国家法律和法规要求进行。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Berne、瑞士、3010
- Departement of Medical Oncology, University Hospital Berne
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁
- 签署知情同意书
- ECOG 体能状态 0 或 1
- 经组织学证实的膀胱肌肉浸润性尿路上皮癌（T2-T4 和/或 N+）。 具有混合组织学的患者需要具有显性移行细胞模式。
- 根据 RECIST v1.1 标准的可测量疾病
- 有代表性的新鲜肿瘤标本； TURB（经尿道膀胱切除术）标本必须包含肌肉浸润成分（至少 T2）
根据至少以下标准之一，不符合接受基于顺铂的新辅助化疗的资格：
- 肌酐清除率低于 60 毫升/分钟（24 小时尿液）
- CTCAE Gr ≥ 2 听力损失
- CTCAE Gr ≥ 2 神经病变
- 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查，包括跟进
- 体重 >30 公斤
- 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究治疗前 14 天内获得的以下实验室结果定义：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/µl
- 白细胞计数 > 2500/µl
- 血小板计数 ≥ 100,000/µl
- 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
- AST、ALT 和碱性磷酸酶≤正常上限 (ULN) 的 2.5 倍
- 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN
- INR 和 aPTT ≤ 1.5 x ULN
- 血清肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min 使用 Cockcroft-Gault 方程
- 绝经前女性的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。
排除标准：
- 已知的转移性疾病
- 首次治疗剂量后 6 周内接受膀胱内化疗或生物/免疫 (BCG) 治疗
- Prio 使用免疫检查点阻断疗法进行治疗，例如抗 CTLA-4、抗 PD1 和抗 PD-L1 治疗性抗体，包括 durvalumab 和 tremelimumab
- 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎 有自身免疫相关甲状腺功能减退症病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者符合本研究的条件。 接受稳定剂量胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者符合本研究的条件
- 在研究药物首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。
- 怀孕或哺乳期的女性患者以及具有生育潜力的男性或女性患者从筛选到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的节育措施。
- 已知对任何研究药物或任何研究辅料过敏或超敏反应。
- 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或会限制依从性的精神疾病/社会情况研究要求，大大增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
- 重大心血管疾病，如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、前 3 个月内的心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
- 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植的患者
- 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据
- HIV阳性检测
- 患有活动性乙型肝炎（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原检测呈阳性）或丙型肝炎的患者。
- 活动性肺结核
- 治疗开始前 4 周内接种减毒活疫苗
- 第 1 周期前 4 周内严重感染，第 1 天
- 在治疗开始前 2 周内使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物进行治疗，或在试验期间预期需要全身性免疫抑制药物。 允许使用吸入皮质类固醇、生理替代剂量的糖皮质激素和盐皮质激素
- 已知对任何研究药物或任何研究赋形剂过敏或超敏反应。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：Durvalumab 和 Tremelimumab
Durvalumab 1500 毫克静脉注射
每 4 周与 Tremelimumab 75 mg i.v. 联合使用
手术前每 4 周一次，总共 4 个周期。
|
Durvalumab 1500 毫克静脉注射
每 4 周与 Tremelimumab 75 mg i.v. 联合使用
手术前每 4 周一次，总共 4 个周期。
其他名称：
Tremelimumab 75 mg 静脉注射与 Durvalumab 1500 mg i.v. 联合使用
每 4 周一次，每 4 周一次，总共 4 个周期，然后再进行手术。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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客观反应率
大体时间：16周
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在使用 Durvalumab (MEDI4736) 和 tremelimumab 联合治疗四个周期后，根据标准 RECIST v1.1 测量的反应率（计算机断层扫描或磁共振成像）。
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16周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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不良事件
大体时间：26周
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经历毒性/不良事件 (AE) 的患者人数
|
26周
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无复发生存期
大体时间：78周
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78 周时无复发生存的患者人数
|
78周
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总生存期
大体时间：78周
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78 周时存活的患者人数
|
78周
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Julian Schardt, MD、Departement of Medical Oncology, University Hospital Berne
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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