Imunoterapia Neoadjuvante com Durvalumabe e Tremelimumabe para Pacientes com Câncer de Bexiga Inelegíveis para Cisplatina (NITIMIB)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Formulário de consentimento informado assinado
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Carcinoma urotelial músculo-invasivo da bexiga confirmado histologicamente (T2-T4 e/ou N+). Pacientes com histologias mistas devem ter um padrão de células transicionais dominantes.
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1
• Amostra representativa de tumor fresco; As amostras de RTU (ressecção transuretral da bexiga) devem conter um componente invasivo do músculo (pelo menos T2)

• Inelegível para receber quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Depuração de creatinina inferior a 60ml/min (urina de 24h)
  • CTCAE Gr ≥ 2 perda auditiva
  • CTCAE Gr ≥ 2 neuropatia
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Peso corporal >30 kg
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/µl
• Contagens de leucócitos > 2500/µl
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µl
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
• INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN
• Depuração de creatinina sérica (CrCl) ≥ 40 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.

Critério de exclusão:

• Doença metastática conhecida
• Quimioterapia intravesical ou terapia biológica/imune (BCG) dentro de 6 semanas após a primeira dose de tratamento
• Tratamento prioritário com terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico como anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD1 e anti-PD-L1, incluindo durvalumabe e tremelimumabe
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, síndrome múltipla esclerose, vasculite ou glomerulonefrite Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo. Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em regime de dose estável de insulina são elegíveis para este estudo
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento experimental.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando, bem como pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo experimental ou a qualquer um dos excipientes do estudo.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas limitada a, infecção em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento de requisitos do estudo, aumentam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometem a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
• Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax
• Teste positivo para HIV
• Pacientes com hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B positivo na triagem) ou hepatite C.
• tuberculose ativa
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo. É permitido o uso de corticosteroides inalatórios, doses de reposição fisiológica de glicocorticoides e mineralocorticoides
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do estudo.