Neoadjuvantní imunoterapie s durvalumabem a tremelimumabem u pacientů s rakovinou močového měchýře, kteří nemají nárok na cisplatinu (NITIMIB)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Histologicky potvrzený svalově invazivní uroteliální karcinom močového měchýře (T2-T4 a/nebo N+). Pacienti se smíšenou histologií musí mít dominantní přechodný buněčný vzor.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1
• Reprezentativní vzorek čerstvého nádoru; Vzorky TURB (transuretrální resekce močového měchýře) musí obsahovat svalovou invazivní složku (alespoň T2)

• Nezpůsobilý k podávání neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny na základě alespoň jednoho z následujících kritérií:

  • Clearance kreatininu méně než 60 ml/min (24h moč)
  • CTCAE Gr ≥ 2 ztráta sluchu
  • CTCAE Gr ≥ 2 neuropatie
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Tělesná hmotnost >30 kg
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/µl
• Počet bílých krvinek > 2500/µl
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/µl
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Clearance kreatininu v séru (CrCl) ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u premenopauzálních žen. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

Kritéria vyloučení:

• Známé metastatické onemocnění
• Intravezikální chemo- nebo biologická/imunitní (BCG) terapie do 6 týdnů po první léčebné dávce
• Předběžná léčba pomocí terapií blokády imunitního kontrolního bodu, jako jsou terapeutické protilátky anti-CTLA-4, anti-PD1 a anti-PD-L1, včetně durvalumabu a tremelimumabu
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida Pacienti s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu jsou vhodní pro tuto studii. Pro tuto studii jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilní dávce inzulínového režimu
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léku.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, stejně jako pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli z hodnocených studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studie.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale pouze, probíhající infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiálního plicního onemocnění, závažných chronických gastrointestinálních onemocnění spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavky studie, podstatně zvyšují riziko vzniku AE nebo ohrožují schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Pozitivní test na HIV
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B při screeningu) nebo hepatitidou C.
• Aktivní tuberkulóza
• Podání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením léčby
• Závažná infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1
• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky během 2 týdnů před zahájením léčby nebo předpokládanou potřebou systémových imunosupresivních léků během studie. Je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů, fyziologických substitučních dávek glukokortikoidů a mineralokortikoidů
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli pomocnou látku studie.