Inmunoterapia neoadyuvante con durvalumab y tremelimumab para pacientes con cáncer de vejiga no elegibles para cisplatino (NITIMIB)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Formulario de consentimiento informado firmado
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Carcinoma urotelial de vejiga músculo-invasivo confirmado histológicamente (T2-T4 y/o N+). Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón de células de transición dominante.
• Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1
• Espécimen de tumor fresco representativo; Las muestras de TURB (resección transuretral de la vejiga) deben contener un componente invasivo del músculo (al menos T2)

• No elegible para recibir quimioterapia neoadyuvante a base de cisplatino según al menos uno de los siguientes criterios:

  • Depuración de creatinina inferior a 60 ml/min (orina de 24 h)
  • CTCAE Gr ≥ 2 hipoacusia
  • CTCAE Gr ≥ 2 neuropatía
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Peso corporal >30 kg
• Función hematológica y de órgano terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/µl
• Recuentos de glóbulos blancos > 2500/µl
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µl
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
• INR y aPTT ≤ 1,5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina sérica (CrCl) ≥ 40 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metastásica conocida
• Quimioterapia intravesical o terapia biológica/inmune (BCG) dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tratamiento prioritario con terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios como anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD1 y anti-PD-L1, incluidos durvalumab y tremelimumab
• Historial de enfermedad autoinmune, que incluye pero no se limita a miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina son elegibles para este estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación.
• Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o en período de lactancia, así como pacientes de sexo masculino o femenino con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio en investigación o a cualquiera de los excipientes del estudio.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección continua, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentan sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometen la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmias inestables o angina inestable.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
• Prueba positiva para el VIH
• Pacientes con hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B positiva en el cribado) o hepatitis C.
• Tuberculosis activa
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Se permite el uso de corticoides inhalados, dosis fisiológicas de reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del estudio.