Ribociclib et chlorhydrate de gemcitabine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Diagnostic d'une tumeur maligne solide avancée/métastatique pour laquelle il n'existe aucune option de traitement standard qui conférera un bénéfice clinique
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Phase d'expansion de la dose uniquement : doit avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit qui doit être obtenu avant toute procédure de dépistage et conformément aux directives locales
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1500/mm^3
• Plaquettes >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Potassium >= limite inférieure de la plage normale (LLN) pour l'établissement
• Calcium >= LLN (corrigé pour l'albumine sérique, si l'albumine est anormale)
• Magnésium >= LLN
• Sodium >= LIN
• Phosphore >= LIN ; REMARQUE : Une supplémentation peut être administrée avant la première dose du médicament à l'étude
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min (calculée par l'équation de Cockcroft Gault)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou =< 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Bilirubine totale =< 3,0 x LSN ; si le patient a connu le syndrome de Gilbert bilirubine directe =< 1,5 x LSN

• Électrocardiographie (ECG) standard à 12 dérivations avec les paramètres suivants au moment du dépistage (définis comme la moyenne des ECG en trois exemplaires) :

  • Intervalle de la formule de correction de Fridericia (QTcF) au dépistage < 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia? s)
  • Fréquence cardiaque au repos 50 à 100 battements par minute
• Test de grossesse négatif réalisé =< 7 jours avant l'inscription (femmes en âge de procréer uniquement)
• Capable d'avaler des gélules de ribociclib
• Volonté de retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Volonté de fournir des échantillons de sang obligatoires à des fins de recherche

Critère d'exclusion:

• Antécédents de chimiothérapie anticancéreuse, d'immunothérapie ou d'agents expérimentaux =< 28 jours avant l'inscription
• Radiothérapie reçue = < 28 jours ou rayonnement de champ limité pour palliation = < 14 jours avant l'inscription, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui >= 25 % de la moelle osseuse a été irradiée
• Chirurgie majeure =< 14 jours avant l'enregistrement ou n'a pas récupéré d'effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une chirurgie majeure)
• Infections actives cliniquement graves ou autres conditions médicales graves non contrôlées
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Neuropathie de base > grade 2
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib
• Patients connus atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) atteints d'une maladie active et non traitée

• Atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

  • >= 28 jours entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et l'enregistrement
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales

• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'angine de poitrine instable, de péricardite symptomatique, d'infarctus du myocarde, de pontage aortocoronarien ou d'angioplastie coronarienne = < 12 mois avant l'inscription
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III - IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échocardiogramme (ECHO)
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives ( p. ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade ( p. ex. bloc bifascuculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)

  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

    • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique
    • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou =< 7 jours avant l'enregistrement) ou remplacés par des médicaments alternatifs sûrs
    • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant Fridericia ? s correction)
• Pression artérielle systolique > 160 mmHg ou < 90 mmHg
• Toute autre condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui, selon l'investigateur jugement, entraîner des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquer la participation du patient à l'étude clinique ou compromettre le respect du protocole (par exemple, pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.)

• Recevez actuellement l'un des médicaments suivants et ne pouvez pas être interrompu 7 jours avant le début de l'étude

  • Suppléments à base de plantes, y compris pamplemousses, hybrides de pamplemousses, pomelos, caramboles, oranges de Séville ou produits contenant le jus de chacun ; le jus d'orange est autorisé
  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Médicaments connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4
• Recevant actuellement ou ayant reçu des corticostéroïdes systémiques (=< 14 jours avant l'enregistrement, ou qui ne se sont pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement) ; REMARQUE : Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires)
• Antécédents de non-conformité au régime médical ou incapacité à donner son consentement
• recevant actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la warfarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre ; Remarque : le traitement par héparine, anticoagulants oraux directs, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Participation à une étude expérimentale antérieure = < 30 jours avant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue
• Échec de récupération de tous les événements indésirables/toxicités liés aux traitements anticancéreux antérieurs au grade 1 selon la version 4.03 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) ; REMARQUE : Exception : les patients atteints de n'importe quel degré d'alopécie sont autorisés à participer à l'étude
• Score de Child-Pugh B ou C (uniquement pour les patients cirrhotiques)
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement à l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage), le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique
  • Remarque : En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude ; Remarque : les contraceptifs oraux sont autorisés, mais doivent être utilisés conjointement avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.
  • Remarque : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) est-elle considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 21 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période ; Remarque : Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Thérapie standard connue pour la maladie du patient qui est potentiellement curative ou certainement capable de prolonger l'espérance de vie