Ribociclib a gemcitabin hydrochlorid v léčbě pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza pokročilé/metastatické solidní malignity, pro kterou neexistuje žádná standardní možnost léčby, která by přinesla klinický přínos
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Pouze fáze expanze dávky: musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST)
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas, který je nutné získat před jakýmkoliv screeningovým postupem a v souladu s místními směrnicemi
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Draslík >= dolní hranice normálního rozmezí (LLN) pro instituci
• Vápník >= LLN (upraveno na sérový albumin, pokud je albumin abnormální)
• Hořčík >= LLN
• Sodík >= LLN
• fosfor >= LLN; POZNÁMKA: Suplementace může být podána před první dávkou studovaného léku
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min (vypočteno podle rovnice Cockcroft Gault)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) nebo =< 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Celkový bilirubin =< 3,0 x ULN; pokud má pacient Gilbertův syndrom přímý bilirubin = < 1,5 x ULN

• Standardní 12svodová elektrokardiografie (EKG) s následujícími parametry při screeningu (definované jako průměr z trojitého EKG):

  • interval Fridericiova korekčního vzorce (QTcF) při screeningu < 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce)
  • Klidová tepová frekvence 50 až 100 tepů za minutu
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací (pouze ženy ve fertilním věku)
• Schopný polykat tobolky ribociclibu
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Ochota poskytovat povinné odběry krve pro výzkumné účely

Kritéria vyloučení:

• Předchozí protinádorová chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaná činidla =< 28 dní před registrací
• Přijímaná radioterapie =< 28 dní nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci =< 14 dní před registrací a která se nezotavila na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii) a/nebo u kterých >= 25 % kostní dřeně bylo ozářeno
• Velký chirurgický zákrok = < 14 dní před registrací nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok)
• Aktivní klinicky závažné infekce nebo jiné závažné nekontrolované zdravotní stavy
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Základní neuropatie > stupně 2
• Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) s aktivním a neléčeným onemocněním

• Postižení centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • >= 28 dní od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do registrace
  • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nestabilní anginy pectoris, symptomatická perikarditida, infarkt myokardu, bypass koronární tepny nebo koronární angioplastika =< 12 měsíců před registrací
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III - IV New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu (ECHO)
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifaskukulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)

  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

    • Rizikové faktory pro torsades de pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
    • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují torsades de pointe, které nelze přerušit (do 5 poločasů nebo =< 7 dnů před registrací) nebo nahradit bezpečnou alternativní léčbou
    • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericia? s oprava)
• Systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo < 90 mmHg
• Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle vyšetřovatele úsudek, způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovat účast pacienta v klinické studii nebo ohrozit dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)

• V současné době dostává některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie

  • Bylinné doplňky včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, hvězdicového ovoce, sevillských pomerančů nebo produktů obsahujících šťávu z každého z nich; pomerančový džus je povolen
  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5 včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pomel, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů
  • Léky, o kterých je známo, že mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4
• V současné době dostávají nebo dostávali systémové kortikosteroidy (=< 14 dnů před registrací nebo kteří se plně nezotabili z vedlejších účinků takové léčby); POZNÁMKA: Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, topické aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)
• Anamnéza nedodržování léčebného režimu nebo neschopnosti udělit souhlas
• V současné době dostáváte warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od warfarinu k léčbě, profylaxi nebo jinak; Poznámka: Je povolena terapie heparinem, přímými perorálními antikoagulancii, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Účast v předchozí výzkumné studii = < 30 dní před zařazením nebo během 5 poločasů testovaného přípravku, podle toho, co je delší
• Neschopnost zotavit se ze všech nežádoucích příhod/toxicity souvisejících s předchozími protinádorovými terapiemi na stupeň 1 podle National Cancer Institute (NCI) – Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze 4.03; POZNÁMKA: Výjimka: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie
• Child-Pugh skóre B nebo C (pouze pro pacienty s cirhózou)
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 8 týdnů po vysazení studovaného léku; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem), mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tohoto pacienta
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
  • Poznámka: V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie; Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce
  • Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) má se za to, že nemá potenciál otěhotnět
• Sexuálně aktivní muži, pokud během pohlavního styku během užívání drogy a 21 dnů po ukončení léčby nepoužívají kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě; Poznámka: Kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou
• Známá standardní terapie nemocí pacienta, která je potenciálně léčitelná nebo rozhodně schopná prodloužit očekávanou délku života