Ribociclib 和盐酸吉西他滨治疗晚期或转移性实体瘤患者

纳入标准：

• 晚期/转移性实体恶性肿瘤的诊断，不存在可带来临床益处的标准治疗方案
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1
• 仅剂量扩展阶段：必须至少有一个可测量的病变，如实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准所定义
• 能够提供书面知情同意书，必须在任何筛选程序之前根据当地指南获得
• 预期寿命 >= 12 周
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1500/mm^3
• 血小板 >= 100,000/mm^3
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 钾 >= 机构正常 (LLN) 范围的下限
• 钙 >= LLN（校正血清白蛋白，如果白蛋白异常）
• 镁 >= LLN
• 钠 >= LLN
• 磷 >= LLN；注意：可以在首次服用研究药物之前给予补充剂
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.5
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 >= 50 mL/min（通过 Cockcroft Gault 方程计算）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 =< 5 x ULN（如果存在肝转移）
• 总胆红素 =< 3.0 x ULN；如果患者已知吉尔伯特综合征，直接胆红素 =< 1.5 x ULN

• 标准 12 导联心电图 (ECG)，筛选时具有以下参数（定义为一式三份 ECG 的平均值）：

  • 筛选时的 Fridericia 校正公式 (QTcF) 间隔 < 450 毫秒（使用 Fridericia 校正）
  • 静息心率每分钟 50 到 100 次
• 注册前进行的妊娠试验阴性 =< 7 天（仅限有生育能力的女性）
• 可吞服ribociclib胶囊
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 愿意为研究目的提供强制性血样

排除标准：

• 先前的抗癌化学疗法、免疫疗法或研究药物 =< 注册前 28 天
• 在登记前接受放疗 =< 28 天或有限野放疗 =< 14 天，并且尚未从此类治疗的相关副作用中恢复到 1 级或更好（脱发除外）和/或 >= 25 % 的骨髓被照射
• 大手术 =< 注册前 14 天或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）
• 活动性临床严重感染或其他严重的不受控制的医疗状况
• 可能显着改变研究药物吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• > 2 级的基线神经病变
• 已知对 ribociclib 的任何赋形剂过敏
• 已知患有活动性和未治疗疾病的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者

• 中枢神经系统 (CNS) 受累，除非他们满足以下所有标准：

  • >= 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到登记 28 天
  • 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤，并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

  • 不稳定型心绞痛、症状性心包炎、心肌梗死、冠状动脉旁路移植术或冠状动脉血管成形术的病史 =< 注册前 12 个月
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III - IV）
  • 有记录的心肌病
  • 超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 有临床意义的心律失常（例如室性心动过速）、左束支传导阻滞、高级房室 (AV) 传导阻滞（例如双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 传导阻滞）

  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：

    • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史
    • 同时使用具有延长 QT 间期和/或已知会导致尖端扭转型室性心动过速的已知风险且不能停药（在注册前 5 个半衰期内或 =< 7 天内）或用安全的替代药物替代的药物
    • 无法确定筛选时的 QT 间期（QTcF，使用 Fridericia？ 修正）
• 收缩压 > 160 mmHg 或 < 90 mmHg
• 任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，这将在调查员中？ 判断、导致不可接受的安全风险、禁止患者参与临床研究或损害对方案的依从性（例如，慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗或不受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染等）

• 目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究前 7 天停药

  • 草药补充剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃、塞维利亚橙子或含有每种果汁的产品；橙汁是允许的
  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子
  • 已知治疗窗窄且主要通过 CYP3A4 代谢的药物
• 目前正在接受或已经接受全身性皮质类固醇（=<注册前 14 天，或尚未完全从此类治疗的副作用中恢复）；注意：皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量、局部应用（例如皮疹）、吸入喷雾（例如阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如关节内）
• 不遵守医疗方案或无法同意的历史
• 目前正在接受华法林或其他华法林衍生抗凝剂治疗、预防或其他治疗；注意：允许使用肝素、直接口服抗凝剂、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素治疗
• 参与先前的研究 =< 入组前 30 天或研究产品的 5 个半衰期内，以较长者为准
• 根据美国国家癌症研究所 (NCI) - 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版，未能从与先前抗癌疗法相关的所有不良事件/毒性中恢复到 1 级；注意：例外：允许任何程度的脱发患者进入研究
• Child-Pugh 评分 B 或 C（仅适用于肝硬化患者）
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，经人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测呈阳性证实

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后 8 周内使用高效避孕方法；高效的避孕方法包括：

  • 当这符合患者喜欢的和通常的生活方式时完全戒断；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术；如果仅进行卵巢切除术，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月），输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药
  • 注意：在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月；注意：允许口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用
  • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）她是否被认为没有生育潜力
• 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时和停止治疗后 21 天内使用避孕套，并且在此期间不应生育孩子；注意：输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物
• 针对患者疾病的已知标准疗法可能治愈或绝对能够延长预期寿命