Ribociclib y clorhidrato de gemcitabina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de neoplasia maligna sólida avanzada/metastásica para la cual no existe una opción de tratamiento estándar que confiera un beneficio clínico
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Solo fase de expansión de dosis: debe tener al menos una lesión medible según lo definido por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito que debe obtenerse antes de cualquier procedimiento de detección y de acuerdo con las pautas locales
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Potasio >= límite inferior del rango normal (LLN) para la institución
• Calcio >= LLN (corregido por albúmina sérica, si la albúmina es anormal)
• Magnesio >= LLN
• Sodio >= LLN
• fósforo >= LLN; NOTA: La suplementación se puede administrar antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft Gault)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) o = < 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Bilirrubina total =< 3,0 x LSN; si el paciente tiene síndrome de Gilbert conocido bilirrubina directa =< 1,5 x LSN

• Electrocardiografía (ECG) estándar de 12 derivaciones con los siguientes parámetros en la selección (definidos como la media de los ECG triplicados):

  • Intervalo de la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en la selección < 450 mseg (usando la corrección de Fridericia)
  • Frecuencia cardíaca en reposo de 50 a 100 latidos por minuto
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro (solo mujeres en edad fértil)
• Capaz de tragar cápsulas de ribociclib
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para fines de investigación.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación contra el cáncer anteriores = < 28 días antes del registro
• Recibió radioterapia = < 28 días o radiación de campo limitado para paliación = < 14 días antes del registro, y que no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quienes >= 25 % de la médula ósea fue irradiada
• Cirugía mayor =< 14 días antes del registro o no se ha recuperado de los efectos secundarios mayores (la biopsia del tumor no se considera cirugía mayor)
• Infecciones activas clínicamente graves u otras afecciones médicas graves no controladas
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Neuropatía basal de > grado 2
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ribociclib
• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocidos con enfermedad activa y no tratada

• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

  • >= 28 días desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el registro
  • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o anomalías de la repolarización cardíaca, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de angina de pecho inestable, pericarditis sintomática, infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria o angioplastia coronaria = < 12 meses antes del registro
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III - IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% según lo determinado por ecocardiograma (ECHO)
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular), bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (por ejemplo, bloqueo bifascucular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)

  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

    • Factores de riesgo de torsades de pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
    • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan torsades de pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o = < 7 días antes del registro) o reemplazar por medicamentos alternativos seguros
    • Imposibilidad de determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando Fridericia? corrección)
• Presión arterial sistólica > 160 mmHg o < 90 mmHg
• Cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, en opinión del investigador, juicio, causar riesgos de seguridad inaceptables, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.)

• Actualmente recibe alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes de comenzar el estudio

  • Suplementos de hierbas que incluyen pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola, naranjas de Sevilla o productos que contengan el jugo de cada uno; se permite jugo de naranja
  • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelos, pomelos, carambolas y naranjas de Sevilla
  • Medicamentos que se sabe que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4
• Recibe actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos (=< 14 días antes del registro, o que no se han recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento); NOTA: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)
• Antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento
• Recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la warfarina para tratamiento, profilaxis u otros; Nota: Se permite la terapia con heparina, anticoagulantes orales directos, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• Participación en un estudio de investigación anterior = < 30 días antes de la inscripción o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo
• Fracaso en la recuperación de todos los eventos adversos/toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores hasta el grado 1 según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) - Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 4.03; NOTA: Excepción: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudio
• Puntuación Child-Pugh B o C (solo para pacientes con cirrosis)
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección), la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica
  • Nota: En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio; Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.
  • Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) se considera que no tiene capacidad para procrear
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 21 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período; Nota: Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
• Terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa o definitivamente capaz de extender la expectativa de vida