Ribociclib en Gemcitabine Hydrochloride bij de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Diagnose van gevorderde/gemetastaseerde solide maligniteit waarvoor geen standaard behandelingsoptie bestaat die klinisch voordeel oplevert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Alleen dosisuitbreidingsfase: moet ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST)
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die voorafgaand aan eventuele screeningprocedures en volgens lokale richtlijnen moet worden verkregen
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500/mm^3
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Kalium >= bereik ondergrens van normaal (LLN) voor de instelling
• Calcium >= LLN (gecorrigeerd voor serumalbumine, indien albumine abnormaal)
• Magnesium >= LLN
• Natrium >= LLN
• Fosfor >= LLN; OPMERKING: Suppletie kan worden gegeven vóór de eerste dosis studiemedicatie
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL of creatinineklaring >= 50 ml/min (berekend met de Cockcroft Gault-vergelijking)
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of =< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Totaal bilirubine =< 3,0 x ULN; als de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gekend direct bilirubine =< 1,5 x ULN

• Standaard 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG) met de volgende parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's):

  • Fridericia's correctieformule (QTcF) interval bij screening < 450 msec (met behulp van Fridericia's correctie)
  • Rusthartslag 50 tot 100 slagen per minuut
• Negatieve zwangerschapstest uitgevoerd =< 7 dagen voorafgaand aan registratie (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
• Ribociclib-capsules kunnen slikken
• Bereidheid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie)
• Bereidheid om verplichte bloedmonsters af te staan ​​voor onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere kankerbestrijdende chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksgeneesmiddelen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Radiotherapie ontvangen =< 28 dagen of beperkte veldstraling voor palliatie =< 14 dagen voorafgaand aan registratie, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (uitzonderingen omvatten alopecia) en/of bij wie >= 25 % van het beenmerg werd bestraald
• Grote operatie =< 14 dagen voorafgaand aan registratie of niet hersteld van grote bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie)
• Actieve klinisch ernstige infecties of andere ernstige ongecontroleerde medische aandoeningen
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Baseline neuropathie van> graad 2
• Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib
• Bekende patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) met een actieve en onbehandelde ziekte

• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • >= 28 dagen vanaf voltooiing van eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot registratie
  • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van onstabiele angina pectoris, symptomatische pericarditis, myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of coronaire angioplastiek =< 12 maanden voorafgaand aan registratie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III - IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door echocardiogram (ECHO)
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifascuculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)

  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

    • Risicofactoren voor torsades de pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
    • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze torsades de pointe veroorzaken die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of =< 7 dagen voorafgaand aan registratie) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
    • Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia? s correctie)
• Systolische bloeddruk > 160 mmHg of < 90 mmHg
• Elke andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die volgens de onderzoeker zou kunnen optreden onaanvaardbare veiligheidsrisico's veroorzaken, een contra-indicatie vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties enz.)

• Ontvangt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek niet worden stopgezet

  • Kruidensupplementen, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit, Sevilla-sinaasappelen of producten die het sap van elk bevatten; sinaasappelsap is toegestaan
  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Medicijnen waarvan bekend is dat ze een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4
• momenteel systemische corticosteroïden krijgt of heeft gekregen (=< 14 dagen voorafgaand aan registratie, of die nog niet volledig hersteld zijn van bijwerkingen van een dergelijke behandeling); OPMERKING: De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)
• Geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• momenteel warfarine of een ander van warfarine afgeleid antistollingsmiddel krijgt voor behandeling, profylaxe of anderszins; Let op: Therapie met heparine, directe orale anticoagulantia, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie =< 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat langer is
• Niet herstellen van alle bijwerkingen/toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën tot graad 1 volgens National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03; OPMERKING: Uitzondering: patiënten met elke graad van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek
• Child-Pugh-score B of C (alleen voor patiënten met cirrose)
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste 6 weken voordat de studiebehandeling wordt gestart; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening), de gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor die patiënt
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
  • Opmerking: In geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan; Opmerking: orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie
  • Opmerking: Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) wordt zij geacht niet in staat te zijn kinderen te krijgen
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 21 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken; Opmerking: een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend
• Bekende standaardtherapie voor de ziekte van de patiënt die potentieel curatief is of zeker in staat is om de levensverwachting te verlengen