Ribociclib og Gemcitabin Hydrochloride ved behandling av pasienter med avanserte eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av avansert/metastatisk solid malignitet der det ikke finnes standard behandlingsalternativer som vil gi klinisk fordel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Kun doseutvidelsesfase: må ha minst én målbar lesjon som definert av kriterier for responsevaluering i solide svulster (RECIST)
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke som må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer og i henhold til lokale retningslinjer
• Forventet levealder på >= 12 uker
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mm^3
• Blodplater >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Kalium >= nedre normalgrense (LLN) for institusjonen
• Kalsium >= LLN (korrigert for serumalbumin, hvis albumin er unormalt)
• Magnesium >= LLN
• Natrium >= LLN
• Fosfor >= LLN; MERK: Tilskudd kan gis før den første dosen med studiemedisin
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >= 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft Gault-ligningen)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
• Totalt bilirubin =< 3,0 x ULN; hvis pasienten har kjent Gilberts syndrom direkte bilirubin =< 1,5 x ULN

• Standard 12-avlednings elektrokardiografi (EKG) med følgende parametere ved screening (definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene):

  • Fridericias korreksjonsformel (QTcF) intervall ved screening < 450 msek (ved bruk av Fridericias korreksjon)
  • Hvilepuls 50 til 100 slag per minutt
• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering (kun kvinner i fertil alder)
• Kan svelge ribociclib-kapsler
• Vilje til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i den aktive overvåkingsfasen av studien)
• Vilje til å gi obligatoriske blodprøver til forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anti-kreft kjemoterapi, immunterapi eller undersøkelsesmidler =< 28 dager før registrering
• Mottatt strålebehandling =< 28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 14 dager før registrering, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia) og/eller hos hvem >= 25 % av benmargen ble bestrålt
• Større operasjon =< 14 dager før registrering eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (svulstbiopsi anses ikke som større operasjon)
• Aktive klinisk alvorlige infeksjoner eller andre alvorlige ukontrollerte medisinske tilstander
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Baseline nevropati av > grad 2
• Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ribociclib
• Kjente pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) med aktiv og ubehandlet sykdom

• Sentralnervesystemet (CNS) involvering med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • >= 28 dager fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til registrering
  • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller hjerterepolarisasjonsavvik, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med ustabil angina pectoris, symptomatisk perikarditt, hjerteinfarkt, koronar bypass-transplantasjon eller koronar angioplastikk =< 12 måneder før registrering
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III - IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk (f.eks. bifaskukulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

    • Risikofaktorer for torsades de pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake torsades de pointe som ikke kan avbrytes (innen 5 halveringstider eller =< 7 dager før registrering) eller erstattes av sikker alternativ medisinering
    • Manglende evne til å bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved å bruke Fridericia? s korreksjon)
• Systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller < 90 mmHg
• Enhver annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som ville, i etterforskerens dømmekraft, forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon osv.)

• Får for tiden noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før studiestart

  • Urtetilskudd inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt, Sevilla-appelsiner eller produkter som inneholder juice av hver; appelsinjuice er tillatt
  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • Medisiner kjent for å ha et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4
• For tiden mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider (=< 14 dager før registrering, eller som ikke har blitt helt frisk etter bivirkninger av slik behandling); MERK: Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære)
• Historie om manglende overholdelse av medisinsk diett eller manglende evne til å gi samtykke
• Får for tiden warfarin eller andre warfarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet; Merk: Terapi med heparin, direkte orale antikoagulantia, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
• Deltakelse i en tidligere undersøkelsesstudie =< 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst
• Unnlatelse av å komme seg etter alle uønskede hendelser/toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til grad 1 i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03; MERK: Unntak: Pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i studien
• Child-Pugh score B eller C (kun for cirrhosepasienter)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet; svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening), den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for den pasienten
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
  • Merk: Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling; Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon
  • Merk: Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) anses hun som ikke i fertil alder
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 21 dager etter avsluttet behandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden; Merk: Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske
• Kjent standardbehandling for pasientens sykdom som er potensielt helbredende eller definitivt i stand til å forlenge forventet levetid