Ribociclib och gemcitabinhydroklorid vid behandling av patienter med avancerade eller metastaserande fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Diagnos av avancerad/metastaserande solid malignitet för vilken det inte finns något standardbehandlingsalternativ som kommer att ge klinisk nytta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Endast dosexpansionsfas: måste ha minst en mätbar lesion enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som måste erhållas före eventuella screeningprocedurer och enligt lokala riktlinjer
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Absolut neutrofilantal >= 1500/mm^3
• Blodplättar >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Kalium >= lägre normalgräns (LLN) för institutionen
• Kalcium >= LLN (korrigerad för serumalbumin, om albumin är onormalt)
• Magnesium >= LLN
• Natrium >= LLN
• Fosfor >= LLN; OBS: Tillägg kan ges före den första dosen av studiemedicin
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >= 50 ml/min (beräknat med Cockcroft Gaults ekvation)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x övre normalgränsen (ULN) eller =< 5 x ULN om levermetastaser är närvarande
• Totalt bilirubin =< 3,0 x ULN; om patienten har känt Gilberts syndrom direkt bilirubin =< 1,5 x ULN

• Standard 12-avledningselektrokardiografi (EKG) med följande parametrar vid screening (definierad som medelvärdet av tredubbla EKG):

  • Fridericias korrigeringsformel (QTcF) intervall vid screening < 450 msek (med Fridericias korrigering)
  • Vilopuls 50 till 100 slag per minut
• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering (endast kvinnor i fertil ålder)
• Kan svälja ribociclib-kapslar
• Vilja att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
• Villighet att lämna obligatoriska blodprover för forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi mot cancer, immunterapi eller prövningsmedel =< 28 dagar före registrering
• Fick strålbehandling =< 28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation =< 14 dagar före registrering, och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan terapi (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vem >= 25 % av benmärgen bestrålades
• Större operation =< 14 dagar före registrering eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som större operation)
• Aktiva kliniskt allvarliga infektioner eller andra allvarliga okontrollerade medicinska tillstånd
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Baslinjeneuropati > grad 2
• Känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib
• Kända patienter med humant immunbristvirus (HIV) med aktiv och obehandlad sjukdom

• Engagemang i centrala nervsystemet (CNS) om de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

  • >= 28 dagar från tidigare avslutad behandling (inklusive strålning och/eller operation) till registrering
  • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelser inklusive något av följande:

  • Historik med instabil angina pectoris, symptomatisk perikardit, hjärtinfarkt, kranskärlsbypasstransplantation eller kranskärlsplastik =< 12 månader före registrering
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III - IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med ekokardiogram (ECHO)
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block (t.ex. bifaskukulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)

  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:

    • Riskfaktorer för torsades de pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig användning av läkemedel med känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka torsades de pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller =< 7 dagar före registrering) eller ersättas med säker alternativ medicin
    • Oförmåga att bestämma QT-intervallet vid screening (QTcF, med Fridericia? s korrigering)
• Systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller < 90 mmHg
• Alla andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som skulle, i utredarens bedömning, orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t.ex. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion etc.)

• Får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studien påbörjas

  • Örttillskott inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, stjärnfrukt, Sevilla-apelsiner eller produkter som innehåller juice av var och en; apelsinjuice är tillåtet
  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjärnfrukt och Sevilla apelsiner
  • Läkemedel som är kända för att ha ett smalt terapeutiskt fönster och metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4
• För närvarande får eller har fått systemiska kortikosteroider (=< 14 dagar före registrering, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling); OBS: Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)
• Historik av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Får för närvarande warfarin eller andra warfarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller annat; Obs: Terapi med heparin, direkta orala antikoagulantia, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Deltagande i en tidigare prövningsstudie =< 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst
• Misslyckande med att återhämta sig från alla biverkningar/toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till grad 1 enligt National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03; OBS: Undantag: patienter med vilken grad av alopeci som helst får delta i studien
• Child-Pugh poäng B eller C (endast för cirrospatienter)
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits; mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst 6 veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Manlig sterilisering (minst 6 månader före screening), den vasektomerade manliga partnern ska vara den enda partnern för den patienten
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel
  • Obs: Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling; Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärpreventivmetod på grund av okänd effekt av läkemedelsinteraktion
  • Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) anses hon inte vara i fertil ålder
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 21 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period; Obs: En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska
• Känd standardterapi för patientens sjukdom som är potentiellt botande eller definitivt kapabel att förlänga livslängden