Ribociklib és gemcitabin-hidroklorid előrehaladott vagy áttétes szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Előrehaladott/áttétes szolid rosszindulatú daganatok diagnosztizálása, amelyekre nem létezik olyan standard kezelési lehetőség, amely klinikai előnyökkel járna
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Csak a dóziskiterjesztési fázis: legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) kritériumai szerint.
• Képes írásos beleegyezés megadására, amelyet minden szűrési eljárás előtt és a helyi irányelveknek megfelelően meg kell szerezni
• Várható élettartam >= 12 hét
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mm^3
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Kálium >= az intézmény normálértékének alsó határa (LLN).
• Kalcium >= LLN (szérumalbuminra korrigálva, ha az albumin kóros)
• Magnézium >= LLN
• Nátrium >= LLN
• Foszfor >= LLN; MEGJEGYZÉS: Kiegészítés adható a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5
• Szérum kreatinin = < 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance >= 50 ml/perc (Cockcroft Gault egyenlettel számítva)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normálérték felső határának 2,5-szerese (ULN) vagy =<5-szöröse a normálérték felső határának, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Összes bilirubin =< 3,0 x ULN; ha a betegnél ismert Gilbert-szindróma, direkt bilirubin = < 1,5 x ULN

• Szabványos 12 elvezetéses elektrokardiográfia (EKG) a következő paraméterekkel a szűréskor (a három párhuzamos EKG átlagaként definiálva):

  • Fridericia korrekciós képlete (QTcF) intervallum szűréskor < 450 msec (Fridericia korrekciójával)
  • Nyugalmi pulzusszám 50-100 ütés percenként
• Negatív terhességi tesztet végeztek = < 7 nappal a regisztráció előtt (csak fogamzóképes korú nők)
• Képes lenyelni a ribociclib kapszulákat
• Hajlandóság visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)
• Hajlandóság a kötelező vérminta biztosítására kutatási célokra

Kizárási kritériumok:

• Korábbi rákellenes kemoterápia, immunterápia vagy vizsgálati szerek = < 28 nappal a regisztráció előtt
• Sugárterápiában részesült =< 28 nap vagy korlátozott terepi sugárkezelésben palliáció =< 14 nappal a regisztráció előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia) és/vagy akinél >= 25 a csontvelő %-a besugárzott
• Nagy műtét = < 14 nappal a regisztráció előtt, vagy nem gyógyult meg a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem számít jelentős műtétnek)
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzések vagy egyéb súlyos, nem kontrollált egészségügyi állapotok
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
• 2. fokozatú kiindulási neuropátia
• Ismert túlérzékenység a ribociklib bármely segédanyagával szemben
• Ismert, humán immunhiány vírussal (HIV) szenvedő betegek aktív és kezeletlen betegségben

• Központi idegrendszer (CNS) érintettsége, hacsak nem teljesítik az ÖSSZES alábbi kritériumot:

  • >= 28 nap az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a regisztrációig
  • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy a szív repolarizációs rendellenességei, beleértve a következők bármelyikét:

  • Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis, szívinfarktus, szívkoszorúér bypass graft vagy coronaria angioplasztika a kórtörténetben = < 12 hónappal a regisztráció előtt
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Dokumentált kardiomiopátia
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echocardiogram (ECHO) alapján
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), bal oldali köteg-blokk, magas fokú atrioventricularis (AV) blokk (pl. bifascucularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)

  • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:

    • A torsades de pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
    • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek torsades de pointe-t okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy =< 7 nappal a regisztráció előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatív gyógyszerrel
    • Képtelenség meghatározni a QT-intervallumot a szűrés során (QTcF, Fridericia? s korrekció)
• A szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy < 90 Hgmm
• Bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot, amely a vizsgálónál előfordulhat megítélése, elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okoz, ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyezteti a protokoll betartását (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.)

• Jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapja, és a vizsgálat megkezdése előtt 7 nappal nem szakítható meg

  • Gyógynövény-kiegészítők, beleértve a grapefruitot, grapefruit hibrideket, pummelókat, csillaggyümölcsöt, sevillai narancsot vagy mindegyik levét tartalmazó termékeket; narancslé megengedett
  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy inhibitorai, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pomelót, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
  • Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy szűk terápiás ablakuk van, és túlnyomórészt a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak
• jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott (=< 14 nappal a regisztráció előtt, vagy akik nem gyógyultak meg teljesen az ilyen kezelés mellékhatásaiból); MEGJEGYZÉS: A kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazás (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikulárisan)
• Az orvosi kezelési rend be nem tartása vagy a beleegyezés megadásának képtelensége
• jelenleg warfarint vagy más warfarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból; Megjegyzés: A heparinnal, direkt orális antikoagulánsokkal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett
• Részvétel egy korábbi vizsgálati vizsgálatban = < 30 nappal a beiratkozás előtt vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
• A korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes nemkívánatos eseményből/toxicitásból való felépülés elmulasztása a National Cancer Institute (NCI) – Nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.03-as verziója szerinti 1. fokozatig; MEGJEGYZÉS: Kivétel: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a vizsgálatba
• Child-Pugh pontszám B vagy C (csak cirrhosisos betegeknél)
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.

• Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 8 hétig; A rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek közé tartozik:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
  • Férfi sterilizáció (legalább 6 hónappal a szűrés előtt), a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya < 1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás
  • Megjegyzés: Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.
  • Megjegyzés: A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben) nem tekinthető fogamzóképesnek
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 21 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket; Megjegyzés: Az óvszert vasectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
• Ismert standard terápia a páciens betegségére, amely potenciálisan gyógyító vagy határozottan képes meghosszabbítani a várható élettartamot