Ribociclib e gemcitabina cloridrato nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di tumore maligno solido avanzato/metastatico per il quale non esiste alcuna opzione terapeutica standard che conferisca beneficio clinico
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Solo fase di espansione della dose: deve avere almeno una lesione misurabile come definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
• Capacità di fornire il consenso informato scritto che deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening e secondo le linee guida locali
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/mm^3
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Potassio >= limite inferiore dell'intervallo normale (LLN) per l'istituzione
• Calcio >= LLN (corretto per l'albumina sierica, se l'albumina è anormale)
• Magnesio >= LLN
• Sodio >= LLN
• Fosforo >= LLN; NOTA: l'integrazione può essere somministrata prima della prima dose del farmaco in studio
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL o clearance della creatinina >= 50 mL/min (calcolata dall'equazione di Cockcroft Gault)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o =< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Bilirubina totale =< 3,0 x ULN; se il paziente ha conosciuto la sindrome di Gilbert bilirubina diretta = < 1,5 x ULN

• Elettrocardiografia standard a 12 derivazioni (ECG) con i seguenti parametri allo screening (definiti come media degli ECG triplicati):

  • Intervallo della formula di correzione di Fridericia (QTcF) allo screening <450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia)
  • Frequenza cardiaca a riposo da 50 a 100 battiti al minuto
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 7 giorni prima della registrazione (solo donne in età fertile)
• In grado di deglutire le capsule di ribociclib
• Disponibilità a tornare all'istituto arruolante per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per scopi di ricerca

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia antitumorale, immunoterapia o agenti sperimentali = <28 giorni prima della registrazione
• Radioterapia ricevuta =< 28 giorni o radiazioni a campo limitato per palliazione =< 14 giorni prima della registrazione e che non si è ripreso al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui >= 25 % del midollo osseo è stato irradiato
• Intervento chirurgico maggiore = < 14 giorni prima della registrazione o non si è ripreso dagli effetti collaterali maggiori (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore)
• Infezioni clinicamente gravi attive o altre gravi condizioni mediche non controllate
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Neuropatia basale di > grado 2
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib
• Pazienti noti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con malattia attiva e non trattata

• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

  • >= 28 giorni dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) alla registrazione
  • Tumore del SNC clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali

• Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, incluse le seguenti:

  • Storia di angina pectoris instabile, pericardite sintomatica, infarto miocardico, bypass coronarico o angioplastica coronarica = < 12 mesi prima della registrazione
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale New York Heart Association III - IV)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascuculare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)

  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

    • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
    • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o =<7 giorni prima della registrazione) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
    • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando Fridericia? correzione s)
• Pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o < 90 mmHg
• Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, secondo lo sperimentatore, sarebbe giudizio, causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.)

• Attualmente riceve uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio dello studio

  • Integratori a base di erbe tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola, arance di Siviglia o prodotti contenenti il ​​succo di ciascuno; il succo d'arancia è permesso
  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5 inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia
  • Farmaci noti per avere una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4
• Attualmente riceve o ha ricevuto corticosteroidi sistemici (=< 14 giorni prima della registrazione, o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento); NOTA: sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)
• Storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Attualmente in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dal warfarin per trattamento, profilassi o altro; Nota: è consentita la terapia con eparina, anticoagulanti orali diretti, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente = < 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
• Mancato recupero da tutti gli eventi avversi/tossicità correlati a precedenti terapie antitumorali al grado 1 per National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03; NOTA: Eccezione: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio
• Punteggio Child-Pugh B o C (solo per pazienti con cirrosi)
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening), il partner maschile vasectomizzato deve essere l'unico partner per quel paziente
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
  • Nota: in caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio; Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco
  • Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) è considerata non potenzialmente fertile
• Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo; Nota: il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
• Terapia standard nota per la malattia del paziente che è potenzialmente curativa o sicuramente in grado di prolungare l'aspettativa di vita