Ribociclibe e cloridrato de gemcitabina no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de malignidade sólida avançada/metastática para a qual não existe nenhuma opção de tratamento padrão que confira benefício clínico
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Somente fase de expansão da dose: deve ter pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, que deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem e de acordo com as diretrizes locais
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Potássio >= limite inferior da faixa normal (LLN) para a instituição
• Cálcio >= LLN (corrigido para albumina sérica, se albumina for anormal)
• Magnésio >= LLN
• Sódio >= LLN
• Fósforo >= LLN; NOTA: A suplementação pode ser administrada antes da primeira dose da medicação do estudo
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina >= 50 mL/min (calculado pela equação de Cockcroft Gault)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 5 x LSN se houver metástases hepáticas
• Bilirrubina total =< 3,0 x LSN; se o paciente conhece a síndrome de Gilbert bilirrubina direta = < 1,5 x LSN

• Eletrocardiografia padrão de 12 derivações (ECG) com os seguintes parâmetros na triagem (definida como a média dos ECGs triplicados):

  • Intervalo da fórmula de correção de Fridericia (QTcF) na triagem < 450 ms (usando a correção de Fridericia)
  • Frequência cardíaca em repouso 50 a 100 batimentos por minuto
• Teste de gravidez negativo realizado =< 7 dias antes do registro (somente mulheres com potencial para engravidar)
• Capaz de engolir cápsulas de ribociclibe
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para fins de pesquisa

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anticancerígena, imunoterapia ou agentes em investigação anteriores = < 28 dias antes do registro
• Recebeu radioterapia =< 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação =< 14 dias antes do registro e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem >= 25 % da medula óssea foi irradiada
• Cirurgia de grande porte = < 14 dias antes do registro ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada cirurgia de grande porte)
• Infecções ativas clinicamente graves ou outras condições médicas graves não controladas
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Neuropatia basal de > grau 2
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe
• Pacientes conhecidos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) com doença ativa e não tratada

• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que atendam a TODOS os seguintes critérios:

  • >= 28 dias desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o registro
  • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e sem receber esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de angina pectoris instável, pericardite sintomática, infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia coronariana = < 12 meses antes do registro
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III - IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por ecocardiograma (ECO)
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascucular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)

  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

    • Fatores de risco para torsades de pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
    • Uso concomitante de medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecidos por causar torsades de pointe que não podem ser descontinuados (dentro de 5 meias-vidas ou =< 7 dias antes do registro) ou substituídos por medicamentos alternativos seguros
    • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando Fridericia? s correção)
• Pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou < 90 mmHg
• Qualquer outra condição médica grave e/ou descontrolada concomitante que, na opinião do investigador, julgamento, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.)

• Atualmente recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes do início do estudo

  • Suplementos de ervas, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola, laranjas de Sevilha ou produtos contendo o suco de cada um; suco de laranja é permitido
  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, toranjas, carambola e laranjas de Sevilha
  • Medicamentos conhecidos por terem uma janela terapêutica estreita e serem predominantemente metabolizados pelo CYP3A4
• Atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos (=< 14 dias antes do registro, ou que não se recuperaram totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento); NOTA: Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalatórios (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)
• História de não cumprimento do regime médico ou incapacidade de dar consentimento
• Atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da varfarina para tratamento, profilaxia ou outro; Nota: A terapia com heparina, anticoagulantes orais diretos, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• Participação em um estudo experimental anterior =< 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo
• Falha na recuperação de todos os eventos adversos/toxicidades relacionados a terapias anticancerígenas anteriores de grau 1 pelo National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03; NOTA: Exceção: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudo
• Escore Child-Pugh B ou C (somente para pacientes com cirrose)
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG)

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do doente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem), o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
  • Nota: No caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo; Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.
  • Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriada para a idade, história de sintomas vasomotores) ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 21 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período; Nota: O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação do medicamento via fluido seminal
• Terapia padrão conhecida para a doença do paciente que é potencialmente curativa ou definitivamente capaz de prolongar a expectativa de vida