Ribociclib og Gemcitabinhydrochlorid til behandling af patienter med avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Diagnose af fremskreden/metastatisk solid malignitet, for hvilken der ikke findes nogen standardbehandlingsmulighed, som vil give klinisk fordel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Kun dosisudvidelsesfase: skal have mindst én målbar læsion som defineret af kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST)
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke, som skal indhentes forud for eventuelle screeningsprocedurer og i henhold til lokale retningslinjer
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Absolut neutrofiltal >= 1500/mm^3
• Blodplader >= 100.000/mm^3
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Kalium >= nedre grænse for normalområdet (LLN) for institutionen
• Calcium >= LLN (korrigeret for serumalbumin, hvis albumin unormalt)
• Magnesium >= LLN
• Natrium >= LLN
• Fosfor >= LLN; BEMÆRK: Tilskud kan gives før den første dosis af undersøgelsesmedicin
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >= 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft Gault-ligning)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller =< 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Total bilirubin =< 3,0 x ULN; hvis patienten har kendt Gilberts syndrom direkte bilirubin =< 1,5 x ULN

• Standard 12-aflednings elektrokardiografi (EKG) med følgende parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er):

  • Fridericias korrektionsformel (QTcF) interval ved screening < 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion)
  • Hvilepuls 50 til 100 slag i minuttet
• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering (kun kvinder i den fødedygtige alder)
• I stand til at sluge ribociclib-kapsler
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Vilje til at give obligatoriske blodprøver til forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anti-cancer kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmidler =< 28 dage før registrering
• Modtaget strålebehandling =< 28 dage eller begrænset feltstråling til palliation =< 14 dage før registrering, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hos hvem >= 25 % af knoglemarven blev bestrålet
• Større operation =< 14 dage før registrering eller er ikke kommet sig over større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation)
• Aktive klinisk alvorlige infektioner eller andre alvorlige ukontrollerede medicinske tilstande
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Baseline neuropati > grad 2
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib
• Kendt human immundefekt virus (HIV) patienter med aktiv og ubehandlet sygdom

• Centralnervesystemet (CNS) involvering, medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • >= 28 dage fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til registrering
  • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolarisationsabnormiteter, herunder et af følgende:

  • Anamnese med ustabil angina pectoris, symptomatisk pericarditis, myokardieinfarkt, koronar bypasstransplantation eller koronar angioplastik =< 12 måneder før registrering
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III - IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifaskukulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    • Risikofaktorer for torsades de pointe (TdP) inklusive ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage torsades de pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller =< 7 dage før registrering) eller erstattes af sikker alternativ medicin
    • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericia? s rettelse)
• Systolisk blodtryk > 160 mmHg eller < 90 mmHg
• Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der ville, hos efterforskeren dømmekraft, forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientdeltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.)

• Modtager i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før start af undersøgelsen

  • Urtetilskud, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugter, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder juice af hver; appelsinjuice er tilladt
  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5 inklusive grapefrugt, grapefrugthybrider, pomeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Medicin, der vides at have et snævert terapeutisk vindue og metaboliseres overvejende gennem CYP3A4
• Modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider (=< 14 dage før registrering, eller som ikke er kommet sig fuldstændigt efter bivirkninger af en sådan behandling); BEMÆRK: Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)
• Historie om manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Modtager i øjeblikket warfarin eller andre warfarin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet; Bemærk: Terapi med heparin, direkte orale antikoagulantia, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Deltagelse i en tidligere undersøgelse =< 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst
• Manglende genopretning fra alle bivirkninger/toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til grad 1 i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03; BEMÆRK: Undtagelse: Patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen
• Child-Pugh score B eller C (kun for cirrosepatienter)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet; højeffektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening), den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for den pågældende patient
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention
  • Bemærk: I tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling; Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion
  • Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 21 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode; Bemærk: Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske
• Kendt standardbehandling for patientens sygdom, der er potentielt helbredende eller absolut i stand til at forlænge den forventede levetid