Ribociclib und Gemcitabinhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer fortgeschrittenen/metastasierten soliden Malignität, für die es keine Standardbehandlungsoption gibt, die einen klinischen Nutzen bringt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Nur Phase der Dosisexpansion: muss mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) aufweisen
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor allen Screening-Verfahren und gemäß den örtlichen Richtlinien eingeholt werden muss
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/mm^3
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Kalium >= untere Grenze des Normalbereichs (LLN) für die Institution
• Calcium >= LLN (korrigiert für Serumalbumin, wenn Albumin abnormal)
• Magnesium >= LLN
• Natrium >= LLN
• Phosphor >= LLN; HINWEIS: Die Ergänzung kann vor der ersten Dosis der Studienmedikation gegeben werden
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5
• Serum-Kreatinin =< 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x obere Normgrenze (ULN) oder = < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen
• Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN; bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN

• Standard-12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG) mit den folgenden Parametern beim Screening (definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs):

  • Intervall der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) beim Screening < 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
  • Ruhepuls 50 bis 100 Schläge pro Minute
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt =< 7 Tage vor der Registrierung (nur Frauen im gebärfähigen Alter)
• Kann Ribociclib-Kapseln schlucken
• Bereitschaft zur Rückkehr an die aufnehmende Institution zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereitschaft zur obligatorischen Abgabe von Blutproben zu Forschungszwecken

Ausschlusskriterien:

• Frühere Anti-Krebs-Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanzen = < 28 Tage vor der Registrierung
• Erhaltene Strahlentherapie = < 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation = < 14 Tage vor der Registrierung, und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen umfassen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben und / oder bei denen > = 25 % des Knochenmarks wurde bestrahlt
• Größere Operation =< 14 Tage vor der Registrierung oder hat sich nicht von größeren Nebenwirkungen erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation)
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen oder andere schwerwiegende unkontrollierte Erkrankungen
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Baseline-Neuropathie von > Grad 2
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib
• Bekannte Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit aktiver und unbehandelter Erkrankung

• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

  • >= 28 Tage vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zur Registrierung
  • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis, Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypasstransplantation oder Koronarangioplastie = < 12 Monate vor der Registrierung
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III–IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO)
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaskukulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)

  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
    • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder = < 7 Tage vor der Registrierung) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
    • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, mit Fridericia? s-Korrektur)
• Systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder < 90 mmHg
• Jede andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes auftreten würde Beurteilung, inakzeptable Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)

• Derzeit erhalten Sie eines der folgenden Medikamente und können 7 Tage vor Beginn der Studie nicht abgesetzt werden

  • Kräuterergänzungsstoffe einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pummelos, Sternfrüchte, Sevilla-Orangen oder Produkte, die deren Saft enthalten; Orangensaft ist erlaubt
  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pampelmusen, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen
  • Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben und hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden
• Derzeit systemische Kortikosteroide erhalten oder erhalten haben (= < 14 Tage vor der Registrierung oder die sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt haben); HINWEIS: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder der Unfähigkeit, die Zustimmung zu erteilen
• Derzeit Warfarin oder ein anderes von Warfarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig erhalten; Hinweis: Eine Therapie mit Heparin, direkten oralen Antikoagulanzien, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie = < 30 Tage vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Nichterholung von allen unerwünschten Ereignissen/Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien bis Grad 1 gemäß National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03; HINWEIS: Ausnahme: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen
• Child-Pugh-Score B oder C (nur für Patienten mit Zirrhose)
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening), der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption
  • Hinweis: Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein; Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist
  • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) gilt sie als nicht gebärfähig
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen; Hinweis: Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
• Bekannte Standardtherapie für die Erkrankung des Patienten, die potenziell kurativ ist oder definitiv geeignet ist, die Lebenserwartung zu verlängern