Рибоциклиб и гемцитабина гидрохлорид в лечении пациентов с распространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

• Диагностика распространенного/метастатического солидного злокачественного новообразования, для которого не существует стандартного варианта лечения, обеспечивающего клиническую пользу.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Только фаза увеличения дозы: должно быть по крайней мере одно измеримое поражение, как определено критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST)
• Возможность предоставить письменное информированное согласие, которое должно быть получено до любых процедур скрининга и в соответствии с местными правилами.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Калий >= нижний предел нормального диапазона (LLN) для учреждения
• Кальций >= НГН (с поправкой на сывороточный альбумин, если уровень альбумина ненормальный)
• Магний >= LLN
• Натрий >= LLN
• Фосфор >= LLN; ПРИМЕЧАНИЕ. Добавку можно давать перед первой дозой исследуемого препарата.
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл или клиренс креатинина >= 50 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта-Голта)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени
• Общий билирубин = < 3,0 x ВГН; если у пациента известен синдром Жильбера, прямой билирубин = < 1,5 x ULN

• Стандартная электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге (определяемыми как среднее значение трех повторных ЭКГ):

  • Интервал формулы коррекции Фридериции (QTcF) при скрининге < 450 мс (с использованием коррекции Фридериции)
  • ЧСС в покое от 50 до 100 ударов в минуту
• Отрицательный тест на беременность проведен =< 7 дней до регистрации (только для женщин детородного возраста)
• Способен проглотить капсулы рибоциклиба
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для исследовательских целей

Критерий исключения:

• Предыдущая противораковая химиотерапия, иммунотерапия или исследуемые препараты = < 28 дней до регистрации
• Получил лучевую терапию = < 28 дней или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии = < 14 дней до регистрации, и кто не восстановился до степени 1 или лучше от связанных побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и / или у кого> = 25 % костного мозга был облучен
• Обширная операция = < 14 дней до регистрации или не оправились от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией)
• Активные клинически серьезные инфекции или другие серьезные неконтролируемые медицинские состояния
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Исходная невропатия > 2 степени
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба.
• Известные пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с активным и нелеченым заболеванием

• Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ следующим критериям:

  • >= 28 дней с момента завершения предыдущей терапии (включая облучение и/или хирургическое вмешательство) до регистрации
  • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушения сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История нестабильной стенокардии, симптоматического перикардита, инфаркта миокарда, коронарного шунтирования или коронарной ангиопластики = < 12 месяцев до регистрации
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО)
  • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифаскукулярная блокада, атриовентрикулярная блокада типа Мобитц II и АВ-блокада третьей степени)

  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

    • Факторы риска пируэтной тахикардии (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматичную брадикардию в анамнезе
    • Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или =< 7 дней до регистрации) или заменить безопасными альтернативными препаратами.
    • Невозможность определения интервала QT при скрининге (QTcF, с помощью Fridericia? с поправкой)
• Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст.
• Любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, суждения, вызывают неприемлемый риск для безопасности, противопоказывают участие пациента в клиническом исследовании или ставят под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и т. д.)

• В настоящее время принимает любое из следующих лекарств и не может быть прекращено за 7 дней до начала исследования.

  • Травяные добавки, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу, севильские апельсины или продукты, содержащие сок каждого из них; апельсиновый сок разрешен
  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболь и севильские апельсины.
  • Лекарства, которые, как известно, имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4.
• Получающие в настоящее время или получавшие системные кортикостероиды (=< 14 дней до регистрации или не полностью оправившиеся от побочных эффектов такого лечения); ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)
• Несоблюдение режима лечения или невозможность дать согласие в анамнезе
• В настоящее время получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из варфарина, для лечения, профилактики или иным образом; Примечание: разрешена терапия гепарином, пероральными антикоагулянтами прямого действия, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Участие в предыдущем исследовательском исследовании = < 30 дней до включения или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше
• Неспособность восстановиться после всех нежелательных явлений/токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 4.03; ПРИМЕЧАНИЕ. Исключение: к участию в исследовании допускаются пациенты с любой степенью алопеции.
• Оценка по шкале Чайлд-Пью B или C (только для пациентов с циррозом печени)
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения в рамках исследования; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Мужская стерилизация (по крайней мере, за 6 месяцев до скрининга), партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция
  • Примечание. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата; Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.
  • Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) считается ли она не детородной
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 21 дня после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период; Примечание: презерватив должен использоваться также мужчинами, перенесшими вазэктомию, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Известная стандартная терапия болезни пациента, потенциально излечивающая или определенно способная увеличить продолжительность жизни.