Rybocyklib i chlorowodorek gemcytabiny w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie zaawansowanego/przerzutowego litego nowotworu złośliwego, dla którego nie istnieje standardowa opcja leczenia, która przyniosłaby korzyści kliniczne
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Tylko faza zwiększania dawki: musi występować co najmniej jedna mierzalna zmiana, jak zdefiniowano w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
• Zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody, którą należy uzyskać przed wszelkimi procedurami przesiewowymi i zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3
• Płytki >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Potas >= dolna granica normy (DGN) dla danej instytucji
• Wapń >= DGN (skorygowany o albuminę surowicy, jeśli albumina jest nieprawidłowa)
• Magnez >= DGN
• Sód >= DGN
• fosfor >= DGN; UWAGA: Suplementację można podać przed pierwszą dawką badanego leku
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min (obliczone za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Bilirubina całkowita =< 3,0 x GGN; jeśli u pacjenta rozpoznano zespół Gilberta bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x GGN

• Standardowa 12-odprowadzeniowa elektrokardiografia (EKG) z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego (zdefiniowana jako średnia z trzech powtórzeń EKG):

  • Formuła korekcji Fridericii (QTcF) odstęp czasu podczas badania przesiewowego < 450 ms (przy użyciu poprawki Fridericii)
  • Tętno spoczynkowe od 50 do 100 uderzeń na minutę
• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
• Potrafi połykać kapsułki rybocyklibu
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania)
• Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi do celów badawczych

Kryteria wyłączenia:

• Przebyta chemioterapia przeciwnowotworowa, immunoterapia lub leki badane =< 28 dni przed rejestracją
• Otrzymał radioterapię =< 28 dni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego =< 14 dni przed rejestracją i który nie powrócił do stopnia 1 lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) i/lub u których >= 25 % szpiku kostnego zostało napromieniowane
• Poważna operacja =< 14 dni przed rejestracją lub nie ustąpiły poważne działania niepożądane (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację)
• Aktywne klinicznie poważne infekcje lub inne poważne niekontrolowane stany medyczne
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Wyjściowa neuropatia > stopnia 2
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu
• Znani pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z czynną i nieleczoną chorobą

• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • >= 28 dni od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rejestracji
  • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia niestabilnej dusznicy bolesnej, objawowego zapalenia osierdzia, zawału mięśnia sercowego, pomostowania aortalno-wieńcowego lub angioplastyki wieńcowej =< 12 miesięcy przed rejestracją
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association III - IV)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (np. blok dwupęczkowy, blok przedsionkowo-komorowy typu II typu Mobitza i blok przedsionkowo-komorowy III stopnia)

  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

    • Czynniki ryzyka torsades de pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie
    • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub wywołujących torsades de pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub =< 7 dni przed rejestracją) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym
    • Niemożność określenia odstępu QT w badaniach przesiewowych (QTcF, przy użyciu Fridericia? s korekta)
• Skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub < 90 mmHg
• Wszelkie inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany chorobowe, które zdaniem badacza mogłyby wystąpić oceny, powodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub narażać na szwank zgodność z protokołem (np.

• Obecnie przyjmuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem badania

  • Suplementy ziołowe, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelo, gwiaździste pomarańcze, pomarańcze sewilskie lub produkty zawierające sok z każdego z nich; sok pomarańczowy jest dozwolony
  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pomelo, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Leki, o których wiadomo, że mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4
• Obecnie otrzymują lub otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy (=< 14 dni przed rejestracją lub którzy nie w pełni wyzdrowiali po skutkach ubocznych takiego leczenia); UWAGA: Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, aplikacje miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np. dostawowo).
• Historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub niemożności wyrażenia zgody
• Obecnie przyjmuje warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną warfaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób; Uwaga: Dozwolona jest terapia heparyną, bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Udział we wcześniejszym badaniu badawczym =< 30 dni przed włączeniem lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Brak powrotu do zdrowia po wszystkich zdarzeniach niepożądanych/toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia 1 według National Cancer Institute (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03; UWAGA: Wyjątek: do badania mogą zostać włączeni pacjenci z dowolnym stopniem łysienia
• Skala Child-Pugh B lub C (tylko dla pacjentów z marskością wątroby)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej
  • Uwaga: w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku; Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek
  • Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) uważa się, że nie może ona zajść w ciążę
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 21 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka; Uwaga: prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny
• Znana standardowa terapia choroby pacjenta, która jest potencjalnie lecznicza lub zdecydowanie zdolna do wydłużenia oczekiwanej długości życia