Exercice aérobique et fonctionnement cognitif chez les femmes atteintes d'un cancer du sein (ACTIVATE)

Le but de cette étude est d'évaluer l'impact d'une intervention d'exercice aérobique sur le CCRC chez les femmes diagnostiquées avec un cancer du sein qui subissent une chimiothérapie. Les objectifs spécifiques sont de :

1. Tester l'effet de l'exercice aérobie pendant la chimiothérapie (EX) par rapport à un groupe témoin de liste d'attente de soins habituels (exercice après la chimiothérapie ; UC) sur le CRCC tel qu'évalué par des tests neuropsychologiques et l'auto-évaluation ;

2. Testez l'effet de EX par rapport à UC sur :

   1. Mesures globales de la structure et du fonctionnement du cerveau, y compris le volume du cerveau dans les régions associées à la mémoire de travail et à l'inhibition de la réponse, l'intégrité de la substance blanche (c'est-à-dire l'anisotropie fractionnelle, la diffusivité moyenne) et le fonctionnement neuronal à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ;
   2. Organisation globale du réseau cérébral mondial et amélioration de l'organisation du réseau cérébral régional et du fonctionnement neuronal dans les zones sous-jacentes à l'attention et à la mémoire de travail (c'est-à-dire le cortex préfrontal dorsolatéral, la région temporale supérieure et le cortex pariétal postérieur) à l'aide de l'électroencéphalographie (EEG ; site de Vancouver uniquement ; voir Méthodes) .
3. Évaluer si le moment de l'intervention d'exercice (c'est-à-dire pendant la chimiothérapie par rapport à après la chimiothérapie) modère les effets sur le CCRC en examinant les effets de l'intervention 1 an après le début de la chimiothérapie.

On fait l'hypothèse que :

1. À la fin de la chimiothérapie, le groupe EX obtiendra de meilleurs résultats que le groupe UC aux tests neuropsychologiques et rapportera un meilleur fonctionnement cognitif ;
2. À la fin de la chimiothérapie, le groupe EX aura maintenu des mesures de la structure et du fonctionnement du cerveau évalués par IRM et EEG (site de Vancouver uniquement) par rapport au groupe UC qui aura des changements significatifs dans les deux ;
3. Un an après le début de la chimiothérapie, le groupe EX aura de meilleurs résultats que le groupe UC.

Il s'agit d'un ECR à deux bras et deux centres. Les deux bras sont :

1. Intervention d'exercice aérobie pendant la chimiothérapie (EX);
2. Soins habituels pendant la chimiothérapie et l'exercice aérobique après la chimiothérapie (c.-à-d. groupe témoin sur liste d'attente pour les soins habituels ; CU).

Recrutement:

84 femmes diagnostiquées avec un cancer du sein seront recrutées sur les deux sites. La principale méthode de recrutement se fera par le biais d'affichages imprimés et de références d'oncologues dans les deux principaux sites cliniques : British Columbia Cancer Agency-Vancouver (BCCA) et L'Hôpital d'Ottawa (L'HO). Nous prévoyons que notre objectif de 84 patients sera atteint dans 30 mois (taux de site combiné de 2 à 3 participants par mois).

Les résultats seront évalués à :

1. Pré-chimiothérapie (baseline, semaine 0);
2. Mi-chimiothérapie (environ 6 à 9 semaines après le début );
3. Fin de la chimiothérapie (environ 12 à 18 semaines après le départ) ;
4. Groupe témoin de la liste d'attente pour le suivi et les soins post-habituels recevant l'intervention (environ 24 à 34 semaines après le départ) ;
5. Suivi d'un an (52 semaines après l'inclusion).

La neuroimagerie et l'EEG facultatifs seront complétés dans un sous-ensemble de participants de chaque site qui sont intéressés, éligibles et consentent à des évaluations supplémentaires à ces moments :

1. Pré-chimiothérapie (baseline, semaine 0);
2. Fin de la chimiothérapie (environ 12 à 18 semaines après le départ) ;
3. Suivi d'un an (52 semaines après l'inclusion).

Intervention:

Après avoir obtenu le consentement éclairé, chaque participant sera programmé pour une évaluation de base (semaine 0). Après les évaluations de base, les participants seront randomisés. Pour le groupe EX, l'intervention sera administrée en même temps que le régime de chimiothérapie des participants (d'une durée d'environ 12 à 18 semaines). L'intervention sera un exercice aérobique progressif. L'intervention est basée sur des protocoles antérieurs utilisés par l'équipe de l'étude chez les femmes en cours de traitement ou qui ont terminé le traitement. Les participants effectueront trois séances d'exercices aérobiques supervisées de 20 à 40 minutes chaque semaine. L'exercice à domicile sera introduit au cours de la semaine 3. Pour les séances à domicile, les participants seront invités à effectuer au moins 1 séance par semaine de 30 minutes d'exercice aérobique (une activité de leur choix, par exemple la marche).

L'analyse des données:

Les changements dans le fonctionnement cognitif objectif et autodéclaré seront analysés sur la base d'une analyse de variance à mesures répétées avec des termes fixes pour le traitement, le temps et un traitement par interaction temporelle. Les différences de base cliniquement importantes entre les bras de l'étude seront incluses en tant que covariables dans toutes les analyses. La corrélation des mesures répétées sur le même individu au fil du temps sera prise en compte en modélisant explicitement la matrice de covariance, la structure de covariance la mieux adaptée étant décidée à l'aide de tests de rapport de vraisemblance et de critères d'information. La différence entre les bras expérimentaux et témoins à la fin de la chimiothérapie (comparaison primaire) sera calculée comme la différence moyenne des moindres carrés ajustée du changement par rapport à la ligne de base, avec des intervalles de confiance à 95 %. Tous les tests seront évalués au niveau de signification bilatéral de 5 %. SAS v.9.3 sera utilisé pour toutes les analyses. Des analyses supplémentaires ajustées seront effectuées à l'aide de covariables potentielles.

Pour explorer les changements dans la structure et le fonctionnement du cerveau, les données seront analysées avec SPM12 (boîtes à outils VBM et CONN) et FSL (FMRIB Software Library v5.0). Suivant les procédures de post-traitement respectives, des comparaisons de mesures avant et après l'intervention seront effectuées à l'aide d'analyses statistiques à mesures répétées par voxel, appropriées à chaque technique d'IRM (par exemple, FA, MD pour les données DTI, seed-to-voxel connectivité fonctionnelle pour les données IRMf, ainsi que les analyses du cerveau entier et de la région d'intérêt de chaque tâche IRMf). Les cartes statistiques seront inspectées à des niveaux p < 0,05, corrigés pour les comparaisons multiples. Pour tester l'effet de l'exercice aérobie pendant la chimiothérapie par rapport à la post-chimiothérapie sur les résultats 1 an après l'inscription, les modèles décrits ci-dessus incluront en outre la réponse à 1 an de suivi et le contraste d'intérêt sera la différence de changement de la ligne de base (semaine 0) à 1 an après le début de la chimiothérapie (semaine 52).

La durabilité de l'intervention sera examinée dans chaque bras en testant le changement de réponse immédiatement après l'intervention jusqu'à la semaine 52, ainsi qu'un intervalle de confiance à 95 %.

Le traitement du signal EEG sera complété à l'aide de séries chronologiques EEG provenant de 27 emplacements pour construire les réseaux de connectivité cérébrale. Les graphiques de réseau seront calculés pour chaque sujet à l'aide de l'algorithme PCFDR (false Discovery Rate Controlled PC), qui est un modèle statistique qui teste la dépendance/indépendance conditionnelle entre deux régions en fonction de toutes les autres régions du cerveau. Une corrélation partielle sera utilisée pour évaluer l'indépendance conditionnelle, qui estime les interactions dirigées entre deux régions du cerveau après avoir supprimé les effets de toutes les autres régions du cerveau. Le seuil FDR sera fixé à un niveau de 5 %. L'analyse de la théorie des graphes utilisera la "Brain Connectivity Toolbox" exécutant Matlab (Natick, MA) pour effectuer l'analyse basée sur la théorie des graphes. Les calculs traditionnels de la théorie des graphes seront utilisés pour caractériser différentes caractéristiques du réseau d'intérêt telles que la densité, l'efficacité globale, la modularité et la petite dimension.

Justification:

Le CRCC, ou "cerveau chimio", est courant chez les femmes diagnostiquées avec un cancer du sein, a un impact significatif sur la vie quotidienne et diminue la qualité de vie. Les femmes atteintes d'un cancer du sein ont décrit leurs symptômes cérébraux de chimio comme "frustrants", "bouleversants" et pour certains "effrayants". De plus, les femmes atteintes d'un cancer du sein peuvent être incapables de reprendre leurs activités professionnelles, familiales et sociales antérieures, ou ne le faire qu'au prix d'efforts mentaux supplémentaires importants. En conséquence, la forte prévalence de chimio-cerveau chez les femmes atteintes d'un cancer du sein a un lourd fardeau économique en raison de la demande de ressources de soins de santé et de la perte de productivité de la main-d'œuvre. Les femmes atteintes d'un cancer du sein signalent également une frustration générale dans la réponse de la communauté médicale, soit en raison du manque de reconnaissance de leurs symptômes, soit du fait que les stratégies d'intervention sont limitées. De plus, il existe peu d'informations pour guider les professionnels de la santé en ce qui concerne les directives cliniques pour la gestion du cerveau chimio et les professionnels de la santé signalent qu'ils ne se considèrent pas suffisamment informés pour traiter le cerveau chimio.

Cette étude testera si l'exercice pendant la chimiothérapie peut atténuer le cerveau chimio et son impact négatif sur la qualité de vie des femmes diagnostiquées avec un cancer du sein, ce qui, s'il s'avère efficace, aura des effets profonds sur la vie des personnes atteintes du cerveau chimio ainsi que sur leur les membres de la famille et les cliniciens qui ont actuellement un manque d'options de traitement disponibles.