Aërobe oefening en cognitief functioneren bij vrouwen met borstkanker (ACTIVATE)

Het doel van deze studie is het evalueren van de impact van een aërobe inspanningsinterventie op CRCC bij vrouwen met de diagnose borstkanker die chemotherapie ondergaan. De specifieke doelstellingen zijn:

1. Test het effect van aërobe oefening tijdens chemotherapie (EX) in vergelijking met een controlegroep op de gebruikelijke zorgwachtlijst (oefening na chemotherapie; UC) op CRCC zoals beoordeeld door neuropsychologische tests en zelfrapportage;

2. Test het effect van EX in vergelijking met UC op:

   1. Globale metingen van hersenstructuur en -functie, inclusief hersenvolume in regio's die verband houden met werkgeheugen en responsremming, wittestofintegriteit (d.w.z. fractionele anisotropie, gemiddelde diffusiviteit) en neuraal functioneren met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI);
   2. Algehele wereldwijde hersennetwerkorganisatie en verbeterde regionale hersennetwerkorganisatie en neuraal functioneren in gebieden die ten grondslag liggen aan aandacht en werkgeheugen (d.w.z. dorso-laterale prefrontale cortex, superieure temporale regio en posterieure pariëtale cortex) met behulp van elektro-encefalografie (EEG; alleen plaats in Vancouver; zie Methoden) .
3. Beoordeel of de timing van de inspanningsinterventie (d.w.z. tijdens chemotherapie versus na chemotherapie) de effecten op CRCC matigt door de effecten van de interventie 1 jaar na aanvang van de chemotherapie te onderzoeken.

Er wordt verondersteld dat:

1. Aan het einde van de chemotherapie zal de EX-groep beter presteren dan de UC-groep op neuropsychologische tests en zelf een beter cognitief functioneren rapporteren;
2. Aan het einde van de chemotherapie zal de EX-groep metingen van de hersenstructuur en het functioneren behouden, zoals beoordeeld door MRI-scans en EEG (alleen plaats in Vancouver) in vergelijking met de UC-groep die significante veranderingen in beide zal hebben;
3. 1 jaar na het begin van de chemotherapie zal de EX-groep betere resultaten hebben in vergelijking met de UC-groep.

Dit is een RCT met twee armen en twee centra. De twee armen zijn:

1. Aërobe inspanningsinterventie tijdens chemotherapie (EX);
2. Gebruikelijke zorg tijdens chemotherapie en aerobe inspanning na chemotherapie (d.w.z. gebruikelijke zorg wachtlijst controlegroep; UC).

Werving:

Er zullen 84 vrouwen met de diagnose borstkanker worden aangeworven op de twee locaties. De primaire wervingsmethode zal zijn via gedrukte berichten en doorverwijzing door oncologen op de twee belangrijkste klinische locaties: British Columbia Cancer Agency-Vancouver (BCCA) en The Ottawa Hospital (TOH). We verwachten dat ons doel van 84 patiënten binnen 30 maanden zal worden bereikt (gecombineerd aantal deelnemers per maand van 2-3 deelnemers).

De resultaten worden beoordeeld op:

1. Pre-chemotherapie (baseline, week 0);
2. Medio chemotherapie (ongeveer 6-9 weken na baseline);
3. Einde van chemotherapie (ongeveer 12-18 weken na baseline);
4. Controlegroep op de wachtlijst voor follow-up en post-gebruikelijke zorg die de interventie ontvangt (ongeveer 24-34 weken na baseline);
5. 1 jaar follow-up (52 weken na baseline).

Optionele neuroimaging en EEG zullen worden voltooid in een subgroep van deelnemers op elke locatie die geïnteresseerd zijn, in aanmerking komen en instemmen met aanvullende beoordelingen op deze tijdstippen:

1. Pre-chemotherapie (baseline, week 0);
2. Einde van chemotherapie (ongeveer 12-18 weken na baseline);
3. 1 jaar follow-up (52 weken na baseline).

Interventie:

Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming wordt elke deelnemer ingepland voor een nulmeting (week 0). Na baseline-evaluaties worden de deelnemers gerandomiseerd. Voor de EX-groep wordt de interventie gelijktijdig met het chemotherapieregime van de deelnemers gegeven (duurt ongeveer 12-18 weken). De interventie zal een progressieve aerobe oefening zijn. De interventie is gebaseerd op eerdere protocollen die door het onderzoeksteam zijn gebruikt bij vrouwen tijdens de behandeling of die de behandeling hebben voltooid. De deelnemers zullen elke week drie aerobicssessies van 20-40 minuten onder toezicht voltooien. Thuis trainen wordt in week 3 geïntroduceerd. Voor de home-based sessies wordt de deelnemers gevraagd om ten minste 1 sessie per week van 30 minuten aerobics te doen (een activiteit naar keuze, bijvoorbeeld wandelen).

Gegevensanalyse:

Veranderingen in objectief en zelfgerapporteerd cognitief functioneren zullen worden geanalyseerd op basis van herhaalde variantiemetingen met vaste termen voor behandeling, tijd en een behandeling per tijdinteractie. Klinisch belangrijke basislijnverschillen tussen de onderzoeksarmen zullen als covariaten in alle analyses worden opgenomen. Correlatie in herhaalde metingen op dezelfde persoon in de loop van de tijd zal worden verklaard door de covariantiematrix expliciet te modelleren, waarbij de best passende covariantiestructuur wordt bepaald met behulp van waarschijnlijkheidsverhoudingstests en informatiecriteria. Het verschil tussen de experimentele en de controle-arm aan het einde van de chemotherapie (primaire vergelijking) zal worden berekend als aangepast kleinste-kwadratengemiddelde verschil in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, samen met 95%-betrouwbaarheidsintervallen. Alle tests worden beoordeeld op het tweezijdige significantieniveau van 5%. SAS v.9.3 wordt gebruikt voor alle analyses. Er zullen aanvullende aangepaste analyses worden uitgevoerd met behulp van potentiële covariabelen.

Om veranderingen in de hersenstructuur en het functioneren te onderzoeken, zullen gegevens worden geanalyseerd met SPM12 (VBM- en CONN-toolboxen) en FSL (FMRIB Software Library v5.0). Door de respectieve nabewerkingsprocedures te volgen, zullen pre- en postinterventiemeetvergelijkingen worden uitgevoerd met behulp van voxelgewijze statistische analyses van herhaalde metingen, geschikt voor elke MRI-techniek (bijvoorbeeld FA, MD voor de DTI-gegevens, seed-to-voxel functionele connectiviteit voor de fMRI-gegevens, evenals analyses van zowel het hele brein als het interessegebied van elke fMRI-taak). Statistische kaarten zullen worden geïnspecteerd op p < 0,05 niveaus, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen. Om het effect van aërobe oefening tijdens chemotherapie te testen in vergelijking met post-chemotherapie op resultaten 1 jaar na inschrijving, zullen de modellen zoals hierboven beschreven bovendien de respons na 1 jaar follow-up omvatten en het interessecontrast zal het verschil in verandering zijn vanaf baseline (week 0) tot 1 jaar na start van de chemotherapie (week 52).

De duurzaamheid van de interventie zal in elke arm worden onderzocht door de verandering in respons vanaf direct na de interventie tot week 52 te testen, samen met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.

EEG-signaalverwerking zal worden voltooid met behulp van EEG-tijdreeksen van 27 locaties om de hersenconnectiviteitsnetwerken te construeren. De netwerkgrafieken worden voor elk onderwerp berekend met behulp van het PCFDR-algoritme (false discovery rate controlled PC), een statistisch model dat de voorwaardelijke afhankelijkheid/onafhankelijkheid tussen twee willekeurige regio's test op basis van alle andere hersenregio's. Gedeeltelijke correlatie zal worden gebruikt om de voorwaardelijke onafhankelijkheid te evalueren, die de gerichte interacties tussen twee willekeurige hersengebieden schat na het verwijderen van de effecten van alle andere hersengebieden. De FDR-drempel wordt vastgesteld op een niveau van 5%. Grafentheorieanalyse zal de "Brain Connectivity Toolbox" met Matlab (Natick, MA) gebruiken om de op grafentheorie gebaseerde analyse uit te voeren. Traditionele grafentheoretische berekeningen zullen worden gebruikt om verschillende kenmerken van het betreffende netwerk te karakteriseren, zoals dichtheid, globale efficiëntie, modulariteit en kleine wereld.

Rechtvaardiging:

CRCC, of ​​"chemobrein", komt veel voor bij vrouwen met de diagnose borstkanker, heeft een aanzienlijke invloed op het dagelijks leven en vermindert de kwaliteit van leven. Vrouwen met borstkanker beschreven hun hersensymptomen bij chemotherapie als "frustrerend", "verontrustend" en voor sommigen "beangstigend". Bovendien is het mogelijk dat vrouwen met borstkanker niet in staat zijn om terug te keren naar hun vroegere beroeps-, gezins- en sociale activiteiten, of alleen met aanzienlijke extra mentale inspanning. Als gevolg hiervan heeft de hoge prevalentie van chemobrein bij vrouwen met borstkanker een grote economische last als gevolg van de vraag naar middelen voor gezondheidszorg en verloren arbeidsproductiviteit. Vrouwen met borstkanker rapporteren ook een algemene frustratie in de reactie van de medische gemeenschap, hetzij vanwege een gebrek aan erkenning van hun symptomen of het feit dat interventiestrategieën beperkt zijn. Bovendien is er beperkte informatie om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te begeleiden met betrekking tot klinische richtlijnen voor het beheer van chemobrein en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg melden dat ze zichzelf niet voldoende deskundig achten om chemobrein aan te pakken.

Deze studie zal testen of lichaamsbeweging tijdens chemotherapie het chemobrein kan verminderen en de negatieve impact ervan op de kwaliteit van leven van vrouwen met de diagnose borstkanker. familieleden en clinici die momenteel een gebrek aan beschikbare behandelingsopties hebben.