Esercizio aerobico e funzionamento cognitivo nelle donne con cancro al seno (ACTIVATE)

Lo scopo di questo studio è valutare l'impatto di un intervento di esercizio aerobico sul CRCC nelle donne con diagnosi di cancro al seno sottoposte a chemioterapia. Gli obiettivi specifici sono:

1. Testare l'effetto dell'esercizio aerobico durante la chemioterapia (EX) rispetto a un consueto gruppo di controllo in lista d'attesa (esercizio dopo chemioterapia; UC) su CRCC come valutato da test neuropsicologici e autovalutazione;

2. Testare l'effetto di EX rispetto a UC su:

   1. Misure globali della struttura e del funzionamento del cervello, compreso il volume del cervello nelle regioni associate alla memoria di lavoro e all'inibizione della risposta, all'integrità della materia bianca (cioè anisotropia frazionaria, diffusività media) e al funzionamento neurale mediante risonanza magnetica (MRI);
   2. Organizzazione complessiva della rete cerebrale globale e miglioramento dell'organizzazione della rete cerebrale regionale e del funzionamento neurale nelle aree alla base dell'attenzione e della memoria di lavoro (ad esempio, corteccia prefrontale dorso-laterale, regione temporale superiore e corteccia parietale posteriore) utilizzando l'elettroencefalografia (EEG; solo sito di Vancouver; vedi Metodi) .
3. Valutare se la tempistica dell'intervento di esercizio (cioè durante la chemioterapia rispetto a dopo la chemioterapia) moderi gli effetti sul CRCC esaminando gli effetti dell'intervento a 1 anno dall'inizio della chemioterapia.

Si ipotizza che:

1. Alla fine della chemioterapia, il gruppo EX avrà prestazioni migliori rispetto al gruppo UC nei test neuropsicologici e autodichiarerà un migliore funzionamento cognitivo;
2. Alla fine della chemioterapia, il gruppo EX avrà mantenuto le misure della struttura e del funzionamento del cervello valutate mediante risonanza magnetica ed EEG (solo sito di Vancouver) rispetto al gruppo UC che presenterà cambiamenti significativi in ​​​​entrambi;
3. A 1 anno dall'inizio della chemioterapia, il gruppo EX avrà risultati migliori rispetto al gruppo UC.

Questo è un RCT a due bracci e due centri. Le due braccia sono:

1. Intervento di esercizio aerobico durante la chemioterapia (EX);
2. Cure usuali durante la chemioterapia e l'esercizio aerobico dopo la chemioterapia (cioè gruppo di controllo in lista d'attesa per le cure abituali; UC).

Reclutamento:

84 donne con diagnosi di cancro al seno saranno reclutate nei due siti. Il metodo principale di reclutamento avverrà tramite inserzioni stampate e rinvio oncologo presso i due principali siti clinici: British Columbia Cancer Agency-Vancouver (BCCA) e The Ottawa Hospital (TOH). Prevediamo che il nostro obiettivo di 84 pazienti sarà raggiunto in 30 mesi (tasso combinato del sito di 2-3 partecipanti al mese).

I risultati saranno valutati a:

1. Pre-chemioterapia (basale, settimana 0);
2. Mid-chemioterapia (circa 6-9 settimane dopo il basale);
3. Fine della chemioterapia (circa 12-18 settimane dopo il basale);
4. Gruppo di controllo in lista d'attesa per il follow-up e l'assistenza post-usuale che riceve l'intervento (circa 24-34 settimane dopo il basale);
5. Follow-up a 1 anno (52 settimane dopo il basale).

Il neuroimaging e l'EEG facoltativi saranno completati in un sottogruppo di partecipanti in ciascun sito che sono interessati, idonei e acconsentono a valutazioni aggiuntive in questi punti temporali:

1. Pre-chemioterapia (basale, settimana 0);
2. Fine della chemioterapia (circa 12-18 settimane dopo il basale);
3. Follow-up a 1 anno (52 settimane dopo il basale).

Intervento:

Dopo aver ottenuto il consenso informato, ogni partecipante verrà programmato per una valutazione di base (settimana 0). Dopo le valutazioni di base, i partecipanti saranno randomizzati. Per il gruppo EX, l'intervento verrà somministrato in concomitanza con il regime chemioterapico dei partecipanti (della durata di circa 12-18 settimane). L'intervento sarà un esercizio aerobico progressivo. L'intervento si basa su protocolli precedenti utilizzati dal team di studio tra le donne durante il trattamento o che hanno completato il trattamento. I partecipanti completeranno tre sessioni di esercizi aerobici supervisionati di 20-40 minuti ogni settimana. L'esercizio a casa sarà introdotto nella settimana 3. Per le sessioni domiciliari, ai partecipanti verrà chiesto di completare almeno 1 sessione a settimana di 30 minuti di esercizio aerobico (un'attività a loro scelta, ad esempio camminare).

Analisi dei dati:

I cambiamenti nel funzionamento cognitivo oggettivo e auto-riferito saranno analizzati sulla base di analisi ripetute della varianza con termini fissi per trattamento, tempo e un'interazione trattamento per tempo. Le differenze basali clinicamente importanti tra i bracci dello studio saranno incluse come covariate in tutte le analisi. La correlazione in misure ripetute sullo stesso individuo nel tempo sarà spiegata modellando esplicitamente la matrice di covarianza, con la struttura di covarianza più adatta decisa utilizzando test del rapporto di verosimiglianza e criteri di informazione. La differenza tra il braccio sperimentale e quello di controllo alla fine della chemioterapia (confronto primario) sarà calcolata come differenza media dei minimi quadrati aggiustata nella variazione rispetto al basale, insieme a intervalli di confidenza al 95%. Tutti i test saranno valutati al livello di significatività bilaterale del 5%. SAS v.9.3 verrà utilizzato per tutte le analisi. Ulteriori analisi aggiustate saranno effettuate utilizzando potenziali covariate.

Per esplorare i cambiamenti nella struttura e nel funzionamento del cervello, i dati saranno analizzati con SPM12 (VBM e CONN toolbox) e FSL (FMRIB Software Library v5.0). Seguendo le rispettive procedure di post-elaborazione, i confronti delle misurazioni pre e post intervento saranno condotti utilizzando analisi statistiche ripetute voxel-wise, appropriate per ciascuna tecnica MRI (ad esempio, FA, MD per i dati DTI, seed-to-voxel connettività funzionale per i dati fMRI, nonché analisi dell'intero cervello e della regione di interesse di ciascuna attività fMRI). Le mappe statistiche saranno ispezionate a livelli p<0.05, corrette per confronti multipli. Per testare l'effetto dell'esercizio aerobico durante la chemioterapia rispetto alla post-chemioterapia sui risultati 1 anno dopo l'arruolamento, i modelli descritti sopra includeranno inoltre la risposta al follow-up di 1 anno e il contrasto di interesse sarà la differenza nel cambiamento dal basale (settimana 0) a 1 anno dopo l'inizio della chemioterapia (settimana 52).

La sostenibilità dell'intervento sarà esaminata in ciascun braccio testando il cambiamento nella risposta dall'immediato post-intervento alla settimana 52, insieme a un intervallo di confidenza del 95%.

L'elaborazione del segnale EEG sarà completata utilizzando serie temporali EEG da 27 posizioni per costruire le reti di connettività cerebrale. I grafici di rete saranno calcolati per ciascun soggetto utilizzando l'algoritmo PCFDR (false discovery rate controlled PC), che è un modello statistico che verifica la dipendenza/indipendenza condizionale tra due regioni qualsiasi in base a tutte le altre regioni del cervello. La correlazione parziale verrà utilizzata per valutare l'indipendenza condizionale, che stima le interazioni dirette tra due regioni cerebrali qualsiasi dopo aver rimosso gli effetti di tutte le altre aree cerebrali. La soglia FDR sarà fissata a un livello del 5%. L'analisi della teoria dei grafi utilizzerà il "Brain Connectivity Toolbox" che esegue Matlab (Natick, MA) per eseguire l'analisi basata sulla teoria dei grafi. I tradizionali calcoli teorici dei grafi verranno utilizzati per caratterizzare le diverse caratteristiche della rete di interesse come la densità, l'efficienza globale, la modularità e la piccolezza del mondo.

Giustificazione:

CRCC, o "chemio cerebrale", è comune tra le donne con diagnosi di cancro al seno, ha un impatto significativo sulla vita di tutti i giorni e diminuisce la qualità della vita. Le donne con cancro al seno hanno descritto i sintomi della chemio cerebrale come "frustranti", "sconvolgenti" e per alcuni "spaventosi". Inoltre, le donne affette da cancro al seno potrebbero non essere in grado di tornare alle loro precedenti attività lavorative, familiari e sociali, o farlo solo con un significativo sforzo mentale aggiuntivo. Di conseguenza, l'elevata prevalenza di chemio cerebrale nelle donne con carcinoma mammario ha un grande onere economico dovuto alla domanda di risorse sanitarie e alla perdita di produttività della forza lavoro. Le donne con cancro al seno riferiscono anche una frustrazione generale nella risposta della comunità medica, a causa della mancanza di riconoscimento dei loro sintomi o del fatto che le strategie di intervento sono limitate. Inoltre, ci sono informazioni limitate per guidare gli operatori sanitari in merito alle linee guida cliniche per la gestione della chemio cerebrale e gli operatori sanitari riferiscono di non considerarsi adeguatamente informati per affrontare la chemio cerebrale.

Questo studio verificherà se l'esercizio fisico durante la chemioterapia può mitigare la chemio cerebrale e il suo impatto negativo sulla qualità della vita tra le donne con diagnosi di cancro al seno, che se dimostrato di essere efficace, avrà profondi effetti sulla vita di quelli con chemio cerebrale e sul loro familiari e medici che attualmente non dispongono di opzioni terapeutiche disponibili.