Exercício aeróbico e funcionamento cognitivo em mulheres com câncer de mama (ACTIVATE)

O objetivo deste estudo é avaliar o impacto de uma intervenção de exercícios aeróbicos no CRCC em mulheres com diagnóstico de câncer de mama submetidas à quimioterapia. Os objetivos específicos são:

1. Testar o efeito do exercício aeróbico durante a quimioterapia (EX) em comparação com um grupo de controle de lista de espera de cuidados habituais (exercício após quimioterapia; UC) no CRCC, conforme avaliado por testes neuropsicológicos e autorrelato;

2. Teste o efeito de EX em comparação com UC em:

   1. Medidas globais da estrutura e funcionamento do cérebro, incluindo volume cerebral em regiões associadas à memória de trabalho e inibição de resposta, integridade da substância branca (ou seja, anisotropia fracional, difusividade média) e funcionamento neural usando ressonância magnética (MRI);
   2. Organização geral da rede cerebral global e melhor organização regional da rede cerebral e funcionamento neural em áreas subjacentes à atenção e à memória de trabalho (ou seja, córtex pré-frontal dorso-lateral, região temporal superior e córtex parietal posterior) usando eletroencefalografia (EEG; apenas no site de Vancouver; consulte Métodos) .
3. Avalie se o momento da intervenção com exercícios (ou seja, durante a quimioterapia versus após a quimioterapia) modera os efeitos no CRCC examinando os efeitos da intervenção 1 ano após o início da quimioterapia.

Hipotetiza-se que:

1. No final da quimioterapia, o grupo EX terá melhor desempenho do que o grupo UC em testes neuropsicológicos e auto-relatará melhor funcionamento cognitivo;
2. No final da quimioterapia, o grupo EX terá mantido as medidas de estrutura e funcionamento do cérebro avaliadas por exames de ressonância magnética e EEG (somente no local de Vancouver) em comparação com o grupo UC, que terá alterações significativas em ambos;
3. 1 ano após o início da quimioterapia, o grupo EX terá melhores resultados em comparação com o grupo UC.

Este é um RCT de dois braços e dois centros. Os dois braços são:

1. Intervenção de exercícios aeróbicos durante a quimioterapia (EX);
2. Cuidados habituais durante a quimioterapia e exercícios aeróbicos após a quimioterapia (ou seja, grupo de controle de lista de espera de cuidados habituais; UC).

Recrutamento:

84 mulheres diagnosticadas com câncer de mama serão recrutadas nos dois locais. O principal método de recrutamento será por meio de postagens impressas e encaminhamento de oncologistas nos dois principais centros clínicos: British Columbia Cancer Agency-Vancouver (BCCA) e The Ottawa Hospital (TOH). Prevemos que nossa meta de 84 pacientes será alcançada em 30 meses (taxa combinada de 2 a 3 participantes por mês).

Os resultados serão avaliados em:

1. Pré-quimioterapia (basal, semana 0);
2. Quimioterapia intermediária (aproximadamente 6-9 semanas após a linha de base);
3. Fim da quimioterapia (aproximadamente 12-18 semanas após o início do estudo);
4. Grupo de controle em lista de espera de acompanhamento e cuidados pós-usuais recebendo a intervenção (aproximadamente 24-34 semanas após a linha de base);
5. Acompanhamento de 1 ano (52 semanas após o início do estudo).

A neuroimagem opcional e o EEG serão concluídos em um subconjunto de participantes em cada local que estejam interessados, elegíveis e consintam em avaliações adicionais nestes pontos de tempo:

1. Pré-quimioterapia (basal, semana 0);
2. Fim da quimioterapia (aproximadamente 12-18 semanas após o início do estudo);
3. Acompanhamento de 1 ano (52 semanas após o início do estudo).

Intervenção:

Após obter o consentimento informado, cada participante será agendado para uma avaliação inicial (semana 0). Após as avaliações iniciais, os participantes serão randomizados. Para o grupo EX, a intervenção será realizada concomitantemente ao regime de quimioterapia dos participantes (com duração aproximada de 12 a 18 semanas). A intervenção será o exercício aeróbico progressivo. A intervenção é baseada em protocolos prévios utilizados pela equipe do estudo entre as mulheres em tratamento ou que concluíram o tratamento. Os participantes completarão três sessões de exercícios aeróbicos supervisionados de 20 a 40 minutos por semana. O exercício em casa será introduzido na semana 3. Para as sessões domiciliares, os participantes serão solicitados a completar pelo menos 1 sessão por semana de 30 minutos de exercício aeróbico (uma atividade de sua escolha; por exemplo, caminhar).

Análise de dados:

Alterações no funcionamento cognitivo objetivo e auto-relatado serão analisadas com base na análise de variância de medidas repetidas com termos fixos para tratamento, tempo e tratamento por interação de tempo. Diferenças basais clinicamente importantes entre os braços do estudo serão incluídas como covariáveis ​​em todas as análises. A correlação em medidas repetidas no mesmo indivíduo ao longo do tempo será contabilizada modelando explicitamente a matriz de covariância, com a estrutura de covariância de melhor ajuste decidida usando testes de razão de verossimilhança e critérios de informação. A diferença entre os braços experimental e de controle no final da quimioterapia (comparação primária) será calculada como a diferença média dos mínimos quadrados ajustada na alteração desde a linha de base, juntamente com intervalos de confiança de 95%. Todos os testes serão avaliados no nível de significância bilateral de 5%. SAS v.9.3 será usado para todas as análises. Análises ajustadas adicionais serão realizadas usando covariáveis ​​potenciais.

Para explorar as mudanças na estrutura e funcionamento do cérebro, os dados serão analisados ​​com SPM12 (caixas de ferramentas VBM e CONN) e FSL (FMRIB Software Library v5.0). Seguindo os respectivos procedimentos de pós-processamento, as comparações de medição pré e pós-intervenção serão realizadas usando análises estatísticas de medidas repetidas voxel, apropriadas para cada técnica de ressonância magnética (por exemplo, FA, MD para os dados DTI, seed-to-voxel conectividade funcional para os dados de fMRI, bem como todo o cérebro e análises da região de interesse de cada tarefa de fMRI). Os mapas estatísticos serão inspecionados em níveis de p < 0,05, corrigidos para comparações múltiplas. Para testar o efeito do exercício aeróbico durante a quimioterapia em comparação com a pós-quimioterapia nos resultados 1 ano após a inscrição, os modelos descritos acima incluirão adicionalmente a resposta no acompanhamento de 1 ano e o contraste de interesse será a diferença na mudança desde o início (semana 0) até 1 ano após o início da quimioterapia (semana 52).

A sustentabilidade da intervenção será examinada em cada braço, testando a mudança na resposta imediatamente após a intervenção até a semana 52, juntamente com um intervalo de confiança de 95%.

O processamento do sinal EEG será concluído usando séries temporais EEG de 27 locais para construir as redes de conectividade cerebral. Os gráficos de rede serão calculados para cada sujeito usando o algoritmo de PC controlado por taxa de descoberta falsa (PCFDR), que é um modelo estatístico que testa a dependência/independência condicional entre quaisquer duas regiões com base em todas as outras regiões do cérebro. A correlação parcial será usada para avaliar a independência condicional, que estima as interações direcionadas entre quaisquer duas regiões do cérebro depois de remover os efeitos de todas as outras áreas do cérebro. O limite FDR será definido em um nível de 5%. A análise de teoria de gráficos usará o "Brain Connectivity Toolbox" executando o Matlab (Natick, MA) para realizar a análise de base teórica de gráficos. Cálculos teóricos de grafos tradicionais serão usados ​​para caracterizar diferentes características da rede de interesse, como densidade, eficiência global, modularidade e mundo pequeno.

Justificação:

CRCC, ou "cérebro quimio", é comum entre mulheres diagnosticadas com câncer de mama, afeta significativamente a vida cotidiana e diminui a qualidade de vida. Mulheres com câncer de mama descreveram seus sintomas cerebrais de quimioterapia como "frustrantes", "perturbadores" e, para alguns, "assustadores". Além disso, as mulheres com câncer de mama podem ser incapazes de retornar às suas atividades ocupacionais, familiares e sociais anteriores, ou fazê-lo apenas com esforço mental adicional significativo. Como resultado, a alta prevalência de quimioterapia cerebral em mulheres com câncer de mama tem um grande ônus econômico devido à demanda de recursos de saúde e à perda de produtividade da força de trabalho. As mulheres com câncer de mama também relatam uma frustração geral na resposta da comunidade médica, seja pela falta de reconhecimento de seus sintomas ou pelo fato de as estratégias de intervenção serem limitadas. Além disso, há informações limitadas para orientar os profissionais de saúde com relação às diretrizes clínicas para o tratamento da quimioterapia cerebral e os profissionais de saúde relatam que não se consideram adequadamente informados para abordar a quimioterapia cerebral.

Este estudo testará se o exercício durante a quimioterapia pode atenuar o impacto negativo da quimioterapia cerebral na qualidade de vida de mulheres diagnosticadas com câncer de mama. familiares e médicos que atualmente não têm opções de tratamento disponíveis.