Aerobní cvičení a kognitivní funkce u žen s rakovinou prsu (ACTIVATE)

Účelem této studie je vyhodnotit vliv intervence aerobního cvičení na CRCC u žen s diagnózou rakoviny prsu, které podstupují chemoterapii. Konkrétní cíle jsou:

1. Otestujte účinek aerobního cvičení během chemoterapie (EX) ve srovnání s kontrolní skupinou na čekací listině obvyklé péče (cvičení po chemoterapii; UC) na CRCC, jak bylo hodnoceno neuropsychologickými testy a vlastní zprávou;

2. Otestujte účinek EX ve srovnání s UC na:

   1. Globální měření struktury a fungování mozku včetně objemu mozku v oblastech spojených s pracovní pamětí a inhibicí odezvy, integritu bílé hmoty (tj. frakční anizotropie, střední difuzivita) a nervové fungování pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI);
   2. Celková organizace globální mozkové sítě a zlepšená regionální organizace mozkové sítě a nervové fungování v oblastech, které jsou základem pozornosti a pracovní paměti (tj. dorzolaterální prefrontální kortex, horní temporální oblast a zadní parietální kortex) pomocí elektroencefalografie (EEG; pouze místo ve Vancouveru; viz Metody) .
3. Posuďte, zda načasování cvičební intervence (tj. během chemoterapie versus po chemoterapii) zmírňuje účinky na CRCC zkoumáním účinků intervence 1 rok po zahájení chemoterapie.

Předpokládá se, že:

1. Na konci chemoterapie bude skupina EX fungovat lépe než skupina UC v neuropsychologických testech a bude sama hlásit lepší kognitivní funkce;
2. Na konci chemoterapie bude mít skupina EX zachována měření struktury a fungování mozku, jak bylo hodnoceno pomocí MRI skenů a EEG (pouze místo ve Vancouveru) ve srovnání se skupinou UC, která bude mít významné změny v obou;
3. 1 rok po zahájení chemoterapie bude mít skupina EX lepší výsledky ve srovnání se skupinou UC.

Jedná se o dvouramenný, dvoustředový RCT. Dvě ramena jsou:

1. Intervence aerobního cvičení během chemoterapie (EX);
2. Obvyklá péče během chemoterapie a aerobního cvičení po chemoterapii (tj. kontrolní skupina obvyklé péče; UC).

Nábor:

Na těchto dvou pracovištích bude přijato 84 žen s diagnostikovanou rakovinou prsu. Primární metoda náboru bude prostřednictvím tištěných příspěvků a doporučení onkologa na dvou hlavních klinických pracovištích: British Columbia Cancer Agency-Vancouver (BCCA) a The Ottawa Hospital (TOH). Očekáváme, že našeho cíle 84 pacientů bude dosaženo za 30 měsíců (kombinovaná míra 2–3 účastníků za měsíc).

Výsledky budou hodnoceny na:

1. Pre-chemoterapie (výchozí stav, týden 0);
2. Střední chemoterapie (přibližně 6-9 týdnů po výchozím stavu);
3. Konec chemoterapie (přibližně 12-18 týdnů po výchozím stavu);
4. Následná a post-obvyklá péče čekací skupina, která obdržela intervenci (přibližně 24-34 týdnů po výchozím stavu);
5. 1 rok sledování (52 týdnů po výchozím stavu).

Volitelné neurozobrazení a EEG bude dokončeno u podskupiny účastníků na každém místě, kteří mají zájem, způsobilí a souhlasí s dalšími hodnoceními v těchto časových bodech:

1. Pre-chemoterapie (výchozí stav, týden 0);
2. Konec chemoterapie (přibližně 12-18 týdnů po výchozím stavu);
3. 1 rok sledování (52 týdnů po výchozím stavu).

Zásah:

Po získání informovaného souhlasu bude každému účastníkovi naplánováno základní hodnocení (týden 0). Po základním hodnocení budou účastníci randomizováni. U skupiny EX bude intervence prováděna souběžně s režimem chemoterapie účastníků (trvání přibližně 12–18 týdnů). Intervencí bude progresivní aerobní cvičení. Intervence je založena na předchozích protokolech používaných studijním týmem u žen během léčby nebo u žen, které léčbu dokončily. Účastníci absolvují každý týden tři 20-40minutové aerobní cvičení pod dohledem. Domácí cvičení bude zavedeno v týdnu 3. U domácích lekcí budou účastníci požádáni, aby absolvovali alespoň 1 sezení týdně v délce 30 minut aerobního cvičení (aktivita dle vlastního výběru, např. chůze).

Analýza dat:

Změny v objektivních a self-reportovaných kognitivních funkcích budou analyzovány na základě analýzy opakovaných měření rozptylu s pevnými termíny pro léčbu, čas a interakci léčby podle času. Klinicky důležité základní rozdíly mezi rameny studie budou zahrnuty jako kovariáty ve všech analýzách. Korelace v opakovaných měřeních na stejném jedinci v průběhu času bude zohledněna explicitním modelováním kovarianční matice, přičemž o nejvhodnější kovarianční struktuře se rozhodne pomocí testů poměru pravděpodobnosti a informačních kritérií. Rozdíl mezi experimentálním a kontrolním ramenem na konci chemoterapie (primární srovnání) bude vypočítán jako upravený nejmenší čtverec středního rozdílu ve změně od výchozí hodnoty, spolu s 95% intervaly spolehlivosti. Všechny testy budou hodnoceny na oboustranné 5% hladině významnosti. Pro všechny analýzy bude použit SAS v.9.3. Další upravené analýzy budou provedeny pomocí potenciálních kovariát.

K prozkoumání změn ve struktuře a fungování mozku budou data analyzována pomocí SPM12 (soubory nástrojů VBM a CONN) a FSL (FMRIB Software Library v5.0). Po příslušných postupech následného zpracování budou provedena srovnání měření před a po intervenci pomocí voxelových statistických analýz opakovaných měření, vhodných pro každou techniku ​​MRI (například FA, MD pro data DTI, seed-to-voxel funkční konektivita pro data fMRI, stejně jako analýzy celého mozku a oblasti zájmu každého úkolu fMRI). Statistické mapy budou kontrolovány na úrovních p < 0,05, korigované pro vícenásobná srovnání. Abychom otestovali účinek aerobního cvičení během chemoterapie ve srovnání s postchemoterapií na výsledky 1 rok po zařazení, modely popsané výše budou navíc zahrnovat odpověď při jednoročním sledování a kontrast zájmu bude rozdíl ve změně od výchozího stavu (0. týden) do 1 roku po zahájení chemoterapie (52. týden).

Udržitelnost intervence bude zkoumána v každé větvi testováním změny reakce od bezprostředně po intervenci do 52. týdne spolu s 95% intervalem spolehlivosti.

Zpracování EEG signálu bude dokončeno pomocí časových řad EEG z 27 míst pro konstrukci mozkových konektivitních sítí. Síťové grafy budou pro každý subjekt vypočítány pomocí algoritmu PCFDR (false discovery rate controll), což je statistický model, který testuje podmíněnou závislost/nezávislost mezi libovolnými dvěma oblastmi na základě všech ostatních oblastí mozku. K hodnocení podmíněné nezávislosti bude použita částečná korelace, která odhaduje řízené interakce mezi libovolnými dvěma oblastmi mozku po odstranění účinků všech ostatních oblastí mozku. Prahová hodnota FDR bude nastavena na úrovni 5 %. Analýza teorie grafů bude používat "Brain Connectivity Toolbox" běžící v Matlabu (Natick, MA) k provedení analýzy založené na teoretickém grafu. Tradiční grafové teoretické výpočty budou použity k charakterizaci různých vlastností zájmové sítě, jako je hustota, globální účinnost, modularita a malý svět.

Odůvodnění:

CRCC neboli „chemomozek“ je běžný u žen s diagnózou rakoviny prsu, významně ovlivňuje každodenní život a snižuje kvalitu života. Ženy s rakovinou prsu popsaly své chemo-mozkové symptomy jako „frustrující“, „rozrušující“ a pro některé „děsivé“. Navíc ženy s rakovinou prsu nemusí být schopny vrátit se ke svým předchozím pracovním, rodinným a společenským aktivitám nebo tak učinit pouze s významným dodatečným duševním úsilím. V důsledku toho má vysoká prevalence chemoterapie u žen s rakovinou prsu velkou ekonomickou zátěž kvůli poptávce po zdrojích zdravotní péče a ztrátě produktivity pracovní síly. Ženy s rakovinou prsu také uvádějí obecnou frustraci v reakci lékařské komunity, ať už kvůli nedostatečnému uznání jejich symptomů nebo kvůli skutečnosti, že intervenční strategie jsou omezené. Kromě toho existují omezené informace, které by vedly zdravotníky ke klinickým pokynům pro řízení chemoterapie mozku, a zdravotníci uvádějí, že se nepovažují za dostatečně znalé, aby se zabývali chemoterapií mozku.

Tato studie bude testovat, zda cvičení během chemoterapie může zmírnit chemoterapii mozku a její negativní dopad na kvalitu života u žen s diagnózou rakoviny prsu, která, pokud se ukáže jako účinná, bude mít hluboký vliv na životy těch, kteří trpí chemoterapií mozku, stejně jako na jejich rodinní příslušníci a lékaři, kteří v současnosti nemají k dispozici možnosti léčby.