Ejercicio aeróbico y funcionamiento cognitivo en mujeres con cáncer de mama (ACTIVATE)

El propósito de este estudio es evaluar el impacto de una intervención de ejercicio aeróbico en CRCC en mujeres diagnosticadas con cáncer de mama que se someten a quimioterapia. Los objetivos específicos son:

1. Probar el efecto del ejercicio aeróbico durante la quimioterapia (EX) en comparación con un grupo de control de lista de espera de atención habitual (ejercicio después de la quimioterapia; UC) en CRCC según lo evaluado por pruebas neuropsicológicas y autoinforme;

2. Pruebe el efecto de EX en comparación con UC en:

   1. Medidas globales de la estructura y el funcionamiento del cerebro, incluido el volumen del cerebro en regiones asociadas con la memoria de trabajo y la inhibición de la respuesta, la integridad de la sustancia blanca (es decir, anisotropía fraccional, difusividad media) y el funcionamiento neuronal mediante resonancia magnética nuclear (RMN);
   2. Organización de la red cerebral global en general y organización de la red cerebral regional mejorada y funcionamiento neuronal en áreas subyacentes a la atención y la memoria de trabajo (es decir, corteza prefrontal dorsolateral, región temporal superior y corteza parietal posterior) mediante electroencefalografía (EEG; solo sitio de Vancouver; ver Métodos) .
3. Evaluar si el momento de la intervención de ejercicio (es decir, durante la quimioterapia versus después de la quimioterapia) modera los efectos sobre el CRCC examinando los efectos de la intervención 1 año después del inicio de la quimioterapia.

Se supone que:

1. Al final de la quimioterapia, el grupo EX se desempeñará mejor que el grupo UC en las pruebas neuropsicológicas y autoinformará un mejor funcionamiento cognitivo;
2. Al final de la quimioterapia, el grupo EX habrá mantenido las medidas de la estructura y el funcionamiento del cerebro según lo evaluado por resonancias magnéticas y EEG (sitio de Vancouver solamente) en comparación con el grupo UC que tendrá cambios significativos en ambos;
3. Un año después del inicio de la quimioterapia, el grupo EX tendrá mejores resultados en comparación con el grupo UC.

Este es un ECA de dos brazos y dos centros. Los dos brazos son:

1. Intervención de ejercicio aeróbico durante la quimioterapia (EX);
2. Atención habitual durante la quimioterapia y ejercicio aeróbico después de la quimioterapia (es decir, grupo de control en lista de espera de atención habitual; UC).

Reclutamiento:

Se reclutarán 84 mujeres diagnosticadas con cáncer de mama en los dos sitios. El método principal de reclutamiento será a través de publicaciones impresas y referencias de oncólogos en los dos sitios clínicos principales: la Agencia del Cáncer de Columbia Británica-Vancouver (BCCA) y el Hospital de Ottawa (TOH). Anticipamos que nuestro objetivo de 84 pacientes se alcanzará en 30 meses (tasa de sitio combinada de 2-3 participantes por mes).

Los resultados se evaluarán en:

1. Prequimioterapia (basal, semana 0);
2. Quimioterapia media (aproximadamente 6 a 9 semanas después del inicio);
3. Fin de la quimioterapia (aproximadamente 12 a 18 semanas después del inicio);
4. Grupo de control de la lista de espera de seguimiento y atención poshabitual que recibió la intervención (aproximadamente 24 a 34 semanas después del inicio);
5. Seguimiento de 1 año (52 semanas después del inicio).

Se completarán neuroimágenes y EEG opcionales en un subconjunto de participantes en cada sitio que estén interesados, sean elegibles y den su consentimiento para evaluaciones adicionales en estos momentos:

1. Prequimioterapia (basal, semana 0);
2. Fin de la quimioterapia (aproximadamente 12 a 18 semanas después del inicio);
3. Seguimiento de 1 año (52 semanas después del inicio).

Intervención:

Después de obtener el consentimiento informado, se programará una evaluación inicial de cada participante (semana 0). Después de las evaluaciones de referencia, los participantes serán asignados al azar. Para el grupo EX, la intervención se administrará simultáneamente con el régimen de quimioterapia de los participantes (con una duración aproximada de 12 a 18 semanas). La intervención será ejercicio aeróbico progresivo. La intervención se basa en protocolos previos utilizados por el equipo de estudio entre mujeres durante el tratamiento o que han completado el tratamiento. Los participantes completarán tres sesiones supervisadas de ejercicio aeróbico de 20 a 40 minutos cada semana. El ejercicio en el hogar se introducirá en la semana 3. Para las sesiones en el hogar, se les pedirá a los participantes que completen al menos 1 sesión por semana de 30 minutos de ejercicio aeróbico (una actividad de su elección, por ejemplo, caminar).

Análisis de los datos:

Los cambios en el funcionamiento cognitivo objetivo y autoinformado se analizarán con base en el análisis de varianza de medidas repetidas con términos fijos para el tratamiento, el tiempo y una interacción de tratamiento por tiempo. Las diferencias basales clínicamente importantes entre los brazos del estudio se incluirán como covariables en todos los análisis. La correlación en medidas repetidas en el mismo individuo a lo largo del tiempo se tendrá en cuenta mediante el modelado explícito de la matriz de covarianza, y la estructura de covarianza que mejor se ajuste se decidirá mediante pruebas de razón de verosimilitud y criterios de información. La diferencia entre los brazos experimental y de control al final de la quimioterapia (comparación primaria) se calculará como la diferencia media ajustada de mínimos cuadrados en el cambio desde el inicio, junto con intervalos de confianza del 95 %. Todas las pruebas se evaluarán con un nivel de significancia bilateral del 5 %. Se utilizará SAS v.9.3 para todos los análisis. Se realizarán análisis ajustados adicionales utilizando posibles covariables.

Para explorar los cambios en la estructura y el funcionamiento del cerebro, los datos se analizarán con SPM12 (cajas de herramientas VBM y CONN) y FSL (Biblioteca de software FMRIB v5.0). Siguiendo los respectivos procedimientos de posprocesamiento, las comparaciones de medidas antes y después de la intervención se realizarán utilizando análisis estadísticos de medidas repetidas por vóxel, apropiados para cada técnica de resonancia magnética (por ejemplo, FA, MD para los datos DTI, semilla a vóxel). conectividad funcional para los datos de fMRI, así como análisis de todo el cerebro y de la región de interés de cada tarea de fMRI). Los mapas estadísticos se inspeccionarán a niveles de p < 0,05, corregidos para comparaciones múltiples. Para probar el efecto del ejercicio aeróbico durante la quimioterapia en comparación con la posquimioterapia en los resultados 1 año después de la inscripción, los modelos descritos anteriormente incluirán además la respuesta en el seguimiento de 1 año y el contraste de interés será la diferencia en el cambio desde el inicio (semana 0) hasta 1 año después del inicio de la quimioterapia (semana 52).

La sostenibilidad de la intervención se examinará en cada brazo probando el cambio en la respuesta desde el momento inmediatamente posterior a la intervención hasta la semana 52, junto con un intervalo de confianza del 95 %.

El procesamiento de señales de EEG se completará utilizando series temporales de EEG de 27 ubicaciones para construir las redes de conectividad cerebral. Los gráficos de red se calcularán para cada sujeto utilizando el algoritmo de PC controlado por tasa de descubrimiento falso (PCFDR), que es un modelo estadístico que prueba la dependencia/independencia condicional entre dos regiones cualquiera en función de todas las demás regiones del cerebro. La correlación parcial se utilizará para evaluar la independencia condicional, que estima las interacciones dirigidas entre dos regiones del cerebro después de eliminar los efectos de todas las demás áreas del cerebro. El umbral de FDR se establecerá en un nivel del 5%. Graph Theory Analysis utilizará la "Caja de herramientas de conectividad cerebral" que ejecuta Matlab (Natick, MA) para llevar a cabo el análisis basado en la teoría de gráficos. Los cálculos teóricos de grafos tradicionales se utilizarán para caracterizar las diferentes características de la red de interés, como la densidad, la eficiencia global, la modularidad y el mundo pequeño.

Justificación:

CRCC, o "quimiocerebro", es común entre las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama, afecta significativamente la vida cotidiana y disminuye la calidad de vida. Las mujeres con cáncer de mama describieron sus síntomas de quimiocerebro como "frustrantes", "molestos" y, para algunos, "aterradores". Además, es posible que las mujeres con cáncer de mama no puedan regresar a sus actividades ocupacionales, familiares y sociales anteriores, o que lo hagan solo con un esfuerzo mental adicional significativo. Como resultado, la alta prevalencia de quimiocerebro en mujeres con cáncer de mama tiene una gran carga económica debido a la demanda de recursos de atención médica y la pérdida de productividad de la fuerza laboral. Las mujeres con cáncer de mama también reportan una frustración general en la respuesta de la comunidad médica, ya sea por la falta de reconocimiento de sus síntomas o por el hecho de que las estrategias de intervención son limitadas. Además, hay información limitada para guiar a los profesionales de la salud con respecto a las pautas clínicas para el manejo del quimiocerebro y los profesionales de la salud informan que no se consideran adecuadamente informados para abordar el quimiocerebro.

Este estudio probará si el ejercicio durante la quimioterapia puede mitigar el quimiocerebro y su impacto negativo en la calidad de vida de las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama, que si se demuestra que es eficaz, tendrá efectos profundos en la vida de las personas con quimiocerebro así como en sus familiares y médicos que actualmente carecen de opciones de tratamiento disponibles.