Thérapie antivirale dans la maladie d'Alzheimer
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
De nombreux virus sont latents pendant des décennies avant d'être réactivés dans le cerveau par le stress, l'affaiblissement immunitaire ou d'autres facteurs. Après l'infection orale initiale, le virus de l'herpès simplex-1 (HSV1) devient latent dans le ganglion trijumeau et peut ensuite pénétrer dans le cerveau par transport axonal rétrograde, ciblant souvent les lobes temporaux.
Le HSV1 peut également pénétrer directement dans le cerveau via les neurones olfactifs. Le HSV1 (herpès oral) et le HSV2 (herpès génital) sont connus pour déclencher l'agrégation amyloïde et leur ADN se trouve couramment dans les plaques amyloïdes. Les médicaments anti-HSV réduisent l'accumulation d'Aβ et de p-tau dans le cerveau des souris infectées. La réactivation de HSV1 est associée à une hyperphosphorylation de tau chez la souris et peut jouer un rôle dans la propagation de tau à travers les neurones. Chez l'homme, la réactivation récurrente avec des particules HSV1 nouvellement produites, "goutte à goutte", peut produire des dommages neuronaux et éventuellement conduire à la neurodégénérescence et à la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA), en partie en raison des effets sur l'amyloïde et la tau. Les études cliniques montrent des troubles cognitifs chez les patients séropositifs au HSV dans différents groupes de patients et chez les adultes en bonne santé, et les traitements antiviraux montrent une efficacité robuste contre l'infection périphérique au HSV. L'équipe de l'étude mènera le tout premier essai clinique pour aborder directement l'hypothèse de longue date de l'étiologie virale de la MA qui postule que les virus, en particulier les très courants HSV1 et HSV2, peuvent être étiologiques ou contribuer à la pathologie de la MA. Chez les patients atteints de MA légère dont le test de dépistage des anticorps sériques anti-HSV1 ou HSV2 est positif, le médicament antiviral générique valacyclovir, reconverti en médicament anti-MA, sera comparé à des doses orales de 4 grammes par jour, à un placebo correspondant dans le traitement de 130 patients (65 valacyclovir, 65 placebo) dans un essai randomisé, en double aveugle, de preuve de concept de phase II de 78 semaines. Les patients traités par le valacyclovir sont supposés présenter une diminution plus faible de la cognition et du fonctionnement par rapport au placebo et, en utilisant l'imagerie TEP au 18F-florbétapir, montrer une accumulation d'amyloïde moindre que le placebo au cours de l'essai de 78 semaines. Grâce à l'utilisation de l'imagerie TEP tau avec le traceur 18F-MK-6240 à l'inclusion et à 78 semaines, les patients traités par le valacyclovir sont supposés présenter des augmentations plus faibles de la liaison au 18F-MK-6240 que les patients traités par placebo de l'inclusion à 78 semaines. Le génotype de l'apolipoprotéine E au départ, ainsi que les modifications de l'amincissement cortical sur l'IRM structurelle, les déficits d'identification olfactive et les titres d'anticorps antiviraux du départ à 78 semaines, seront évalués dans des analyses exploratoires. Chez les patients qui acceptent la ponction lombaire, le plasma et l'acyclovir dans le LCR seront dosés pour établir le degré de pénétration du valacyclovir dans le SNC dans la MA légère, et les chercheurs obtiendront le LCR Aβ42, tau, p-tau pour des analyses exploratoires de sous-ensembles avec des changements dans les mesures des résultats . Si cet essai réussit, les chercheurs demanderont un financement pour mener une étude de phase III multicentrique plus vaste en utilisant un plan d'étude qui sera éclairé par les résultats de cet essai de phase II. Cet essai innovant de preuve de concept de phase II a clairement un potentiel de récompense exceptionnellement élevé pour le traitement de la MA.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Arizona
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Phoenix, Arizona, États-Unis, 85006
- Banner Alzheimer's Institute (BAI)
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10016
- New York University School of Medicine
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New York, New York, États-Unis, 10032
- New York State Psychiatric Institute
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Mâles et femelles. Les femmes doivent être ménopausées définies comme 12 mois consécutifs sans menstruation. Rapport du patient
- Diagnostic de MA probable selon les critères de diagnostic clinique du NIA. Évaluation du médecin
- Folstein Mini Mental State (MMSE) score de 18 à 28 (inclus) sur 30. Évaluation neuropsychologique
- Score d'évaluation clinique de la démence (CDR) de 1 (démence légère). Évaluation du médecin
- Un membre de la famille ou une autre personne qui est en contact avec le patient et consent à servir d'informateur pendant l'étude Rapport du patient
- Le patient conserve la capacité de consentir pour lui-même ou conserve la capacité d'identifier un substitut qui consentira en son nom. Rapport du patient
- Lors du dépistage, les patients doivent être testés positifs pour les anticorps sériques anti-HSV1 ou HSV2. Patients dont le test est équivoque (indice entre 0,90 et 1,09 ; < 0,90 est négatif et > 1,09 est positif) répétera le test dans les 6 semaines lors d'une nouvelle visite. Si les résultats sont négatifs au deuxième test, le patient n'entrera pas dans l'étude. Si les résultats sont équivoques ou positifs au deuxième test (le premier test était équivoque), nous inscrirons le patient dans l'étude car "équivoque" indique la présence d'anticorps qui n'atteignent pas le seuil minimum.
- L'utilisation d'inhibiteurs de la cholinestérase et de mémantine, ainsi que de médicaments psychotropes concomitants (autres que les benzodiazépines à forte dose), sera autorisée tout au long de l'essai. Les doses de ces médicaments devront être stables pendant au moins 1 mois avant l'entrée à l'étude. Toute modification de la médication sera documentée dans le dossier de recherche du participant. Les médicaments administrés pour d'autres raisons médicales, par exemple, les médicaments antidiabétiques ou antihypertenseurs, ne seront pas modifiés aux fins de cet essai et le médecin traitant du patient peut ajuster ces médicaments selon les indications médicales tout au long de l'essai. Les détails de l'utilisation concomitante de médicaments seront documentés à toutes les visites et seront disponibles pour l'analyse statistique.
- Pour les patients diagnostiqués avec une déficience cognitive légère et un score CDR de 0,5 (démence douteuse), si ces patients ont des biomarqueurs de neuropathologie de la MA avec soit une TEP amyloïde positive, une TEP positive au fluorodésoxyglucose (FDG) du cerveau, ou des résultats positifs pour la MA dans CSF (faible ABeta42 et niveaux élevés de protéines tau, p-tau), ils seront éligibles pour l'étude. Cela s'applique aux patients qui ont déjà subi une TEP amyloïde, une TEP au FDG du cerveau ou une ponction lombaire avant le recrutement dans le protocole.
Évaluation physique
Critère d'exclusion:
- Le soignant ne veut pas ou ne peut pas, de l'avis de l'investigateur, se conformer aux instructions de l'étude. Évaluation du médecin
- Le patient a une démence principalement de type non Alzheimer, y compris la démence vasculaire, la démence frontotemporale, la démence à corps de Lewy, la démence induite par une substance. Évaluation du médecin
- Score sur l'échelle de Hachinski modifié supérieur à 4. Évaluation du médecin
- Diagnostic clinique actuel de schizophrénie, trouble schizo-affectif, autre psychose, trouble bipolaire ou dépression majeure actuelle selon les critères du DSM-5. Les antécédents de dépression majeure ne seront pas exclusifs (25 % des personnes âgées ont des antécédents de dépression majeure au cours de leur vie). Évaluation du médecin
- Intention suicidaire active ou plan basé sur une évaluation clinique. Évaluation du médecin
- Trouble actuel ou récent (6 derniers mois) lié à la consommation d'alcool ou de substances (critères DSM-5). Évaluation du médecin
- Diagnostic actuel d'autres troubles neurologiques majeurs, y compris la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, l'infection du SNC, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique. Évaluation du médecin
- AVC clinique avec déficits neurologiques résiduels. Les résultats IRM de maladie cérébrovasculaire (petits infarctus, lacunes, maladie périventriculaire) en l'absence d'AVC clinique avec déficits neurologiques résiduels ne conduiront pas à l'exclusion. Évaluation du médecin
- Maladie médicale aiguë, grave et instable. Pour le cancer, les patients atteints d'une maladie active ou de métastases au cours des 12 derniers mois seront exclus, mais les antécédents de cancer traité avec succès ne conduiront pas à l'exclusion. Évaluation du médecin
- Pression artérielle assise > 160/100 mm Hg. Évaluation du médecin
- Insuffisance rénale déterminée par un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 44 ml/min/1,73 m2 (voir 4.3.b.). Évaluation du médecin/rapport de laboratoire
- Niveaux sériques de vitamine B12 inférieurs à la normale. Évaluation du médecin/rapport de laboratoire
- Les patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique seront exclus. Évaluation du médecin
- Utilisation de benzodiazépines à des doses équivalentes de lorazépam égales ou supérieures à 2 mg par jour. Évaluation du médecin
- Pour les patients consentant à la ponction lombaire (40 % de l'échantillon), cette procédure sera effectuée s'il n'y a pas de malformation de la colonne vertébrale inférieure ou d'autre contre-indication à la ponction lombaire. Évaluation du médecin
- Pour l'IRM, les implants métalliques et stimulateur cardiaque, et la claustrophobie telle que le patient refuse l'IRM. D'après l'expérience des investigateurs, ces exclusions surviennent chez moins de 5 % des patients atteints de MA légère. L'IRM est nécessaire pour VALAD. Rapport du patient/évaluation du médecin
- L'exposition aux radiations au cours des 12 mois précédents qui, avec le 18F-florbétapir et le 18F--MK-6240 PET, sera supérieure au seuil annuel d'exposition aux radiations de la FDA. Cela sera déterminé par le personnel de l'étude (c.-à-d. Chercheur principal, médecin de l'étude) discussion avec des sujets potentiels lors du dépistage, documentation de la demande sur l'historique des radiations. S'il y a des antécédents d'exposition supplémentaire à des rayonnements au cours de l'année écoulée ; il sera examiné avec le personnel du PET Center pour approbation avant de continuer. L'exposition combinée aux rayonnements des doses maximales utilisées pour le 18F-florbétapir et le 18F-MK-6240 se situe dans les limites de la FDA pour l'exposition annuelle aux rayonnements et le deuxième examen de chaque patient sera effectué 18 mois après l'examen TEP initial (pour les deux radioligands) . Rapport du patient/évaluation du médecin
- Déficience visuelle ou auditive grave qui empêcherait le participant d'effectuer les tests psychométriques avec précision. Il s'agira d'une détermination clinique par le médecin de l'étude sans test formel ni audiométrie Évaluation du médecin
- Composante olfactive : infection actuelle des voies respiratoires supérieures (patient testé dès que cela s'améliore), fumeur actuel > 1 paquet par jour (il a été démontré que le tabagisme antérieur n'affecte pas les scores UPSIT, score UPSIT < 12/40 (10 sur 40 est noté par hasard dans ce test à choix multiples) indiquant une anosmie congénitale. D'après l'expérience des investigateurs, moins de 3 % des cas sont exclus pour avoir un ou plusieurs de ces critères d'exclusion. Si un patient est exclu de la composante olfaction, le patient sera toujours éligible pour le protocole principal et toutes les autres procédures d'étude. Rapport du patient/évaluation du médecin
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Valacyclovir
Le valacyclovir oral sera distribué en caplets de 500 mg.
Les patients prendront 8 caplets par jour.
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Caplet de chlorhydrate de valacyclovir 500mg
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Le placebo oral (pilule de sucre) sera distribué en caplets de 500 mg.
Les patients prendront 8 caplets par jour.
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Pilule de sucre placebo 500mg caplet
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification des scores de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - Cognition (ADAS-COG11, version modifiée) entre le départ et 78 semaines.
Délai: Semaine 0, Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52, Semaine 78
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L'ADAS-COG11 modifié est une batterie cognitive qui évalue l'attention, la fluidité des catégories, la mémoire verbale épisodique, la mémoire non verbale et la dénomination.
ADAS-cog a été utilisé dans pratiquement tous les essais d'enregistrement de la FDA dans la MA.
ADAS-cog a trois versions de listes de mots différentes/équivalentes qui seront données séquentiellement pour réduire les effets de la pratique.
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Semaine 0, Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52, Semaine 78
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification des scores de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer - Activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL) entre le départ et 78 semaines.
Délai: Semaine 0, Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52, Semaine 78
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Mesure du fonctionnement quotidien dans la maladie d'Alzheimer qui a été utilisée dans plusieurs essais majeurs sur la maladie d'Alzheimer. ADCS-ADL comprend une grande section sur les activités instrumentales de la vie quotidienne, qui sont affectées dans la MA légère. |
Semaine 0, Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52, Semaine 78
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Modification de l'absorption cérébrale totale de 18F-florbétapir entre le départ et 78 semaines.
Délai: Semaine 0, Semaine 78
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L'imagerie TEP au 18F-florbétapir montrera une accumulation d'amyloïde dans la somme de six ROI (référence cérébelleuse) qui montrent une absorption accrue dans la MA : frontale orbitaire médiale, cingulaire antérieure, pariétale, temporale, cingulaire postérieure, précuneus.
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Semaine 0, Semaine 78
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Modification de l'absorption cérébrale totale de 18F-MK-6240 entre le départ et 78 semaines.
Délai: Semaine 0, Semaine 78
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L'imagerie TEP 18F-MK-6240 tau montrera l'accumulation de tau, SUVR : combinant les régions d'intérêt temporales médiales, temporales latérales, préfrontales, pariétales et occipitales, ROI, avec une référence cérébelleuse.
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Semaine 0, Semaine 78
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Davangere Devanand, MD, Columbia University
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Les troubles mentaux
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies de la peau
- Maladies virales
- Infections
- Troubles neurocognitifs
- Maladies neurodégénératives
- Infections par le virus de l'ADN
- Maladies de la peau, infectieuses
- Maladies de la peau, virales
- Démence
- Tauopathies
- Infections à Herpesviridae
- Maladie d'Alzheimer
- L'herpès simplex
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Valacyclovir
Autres numéros d'identification d'étude
- 7537 (CTEP)
- R01AG055422 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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