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Essai de fenêtre d'opportunité sur l'entinostat chez des patients atteints de stade I-IIIC nouvellement diagnostiqué, TNBC

22 mars 2024 mis à jour par: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Un essai fenêtre non randomisé, non comparatif et ouvert sur l'entinostat administré avec ou sans exémestane chez des patientes atteintes d'un cancer du sein nouvellement diagnostiqué, de stade I-IIIC, à récepteurs hormonaux - positifs (HR+) ou triple négatif (TNBC)

Cette étude est expérimentale et n'est pas conçue pour traiter le cancer. En d’autres termes, le médicament à l’étude, l’entinostat, n’est pas administré pour traiter le cancer. Au lieu de cela, l’équipe d’étude examine les effets de l’entinostat sur le tissu tumoral à des fins de recherche uniquement.

Environ 246 660 cas de cancer du sein ont été diagnostiqués aux États-Unis en 2016. Sa détection et son traitement restent une préoccupation majeure dans la santé des femmes. En particulier, le TNBC représente environ 15 à 20 % de tous les cancers du sein. La recherche sur le traitement du cancer du sein repose de plus en plus sur la compréhension du comportement des cellules cancéreuses lorsqu'elles sont exposées à un médicament anticancéreux. On ne sait pas bien comment la plupart des cellules cancéreuses agissent lorsqu’elles sont exposées à des médicaments anticancéreux et quels patients peuvent en conséquence bénéficier le plus de ces médicaments. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les réactions des cellules. Le but de la première partie de cette étude est de mieux comprendre comment les tumeurs TNBC réagissent à un médicament anticancéreux particulier, l'entinostat. L'entinostat fait actuellement l'objet de plusieurs essais cliniques pour le traitement du cancer du sein, d'autres tumeurs solides et des cancers du sang. L'entinostat est expérimental et n'a pas encore été approuvé par la FDA pour le traitement du cancer.

Des études ont montré qu’une étude préopératoire à court terme constitue un bon moyen de déterminer comment le cancer agit lorsqu’il est exposé à des médicaments anticancéreux. Dans ce type d'étude, les sujets reçoivent un médicament à l'étude quelques jours avant la chirurgie. Les restes de tissus issus de la chirurgie sont ensuite utilisés pour déterminer certains des effets qu'un médicament à l'étude peut avoir sur la tumeur. Dans cette étude, les sujets recevront deux doses d'entinostat avant de subir une intervention chirurgicale planifiée. Les tissus restants de cette chirurgie seront ensuite utilisés pour déterminer les effets de l'entinostat sur les cellules tumorales. Par exemple, l’équipe d’étude examinera si les types de gènes et de protéines exprimés par la tumeur à la suite d’une exposition à l’entinostat augmentent ou diminuent la probabilité que la tumeur ne continue pas à se développer. Un gène est une unité d'ADN. Les gènes constituent la structure chimique qui transporte vos informations génétiques qui peuvent déterminer les caractéristiques humaines (c'est-à-dire la couleur des yeux, la taille et le sexe). Cette étude se concentrera sur la découverte de la manière dont l'entinostat affecte une grande variété de gènes dans les cellules tumorales.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectif principal et point final Identifier la diminution de l'ARNm de Ki-67 après un traitement par entinostat dans les cancers du sein TNBC.

Objectifs secondaires et critères d'évaluation Identifier les changements d'expression du gène de l'acide ribonucléique messager (ARNm) après un traitement par entinostat, dans l'ensemble du TNBC.

Évaluer les changements dans la signature de prolifération par l'expression de l'ARNm après un traitement avec l'entinostat à travers le TNBC.

Identifier l'activation différentielle du kinome avant et après le traitement par l'entinostat dans l'ensemble du TNBC

Corréler les variations de mutation et/ou de nombre de copies par séquençage de l'exome entier (WES) avec les changements d'expression génique de l'ARNm et la réduction de la signature de prolifération après un traitement avec l'entinostat à travers le TNBC.

Corréler l'hyperacétylation de la protéine lysine dans le sang périphérique et la tumeur provenant des TNBC traités avant et après l'entinostat.

Explorer le sous-type moléculaire, l'expression du ligand de mort programmé 1 (PD-L1) et d'autres molécules de point de contrôle immunitaire, les signatures d'expression du gène immunitaire et de la résistance innée à la mort cellulaire anti-programmée 1 (IPRES) et les phénotypes des lymphocytes infiltrant la tumeur, y compris la délimitation de lymphocytes T effecteurs et régulateurs, et définir le répertoire des récepteurs des lymphocytes T (TCR) avant et après le traitement par entinostat dans les TNBC. Nous explorerons également l'état de variation du nombre de mutations et de copies, ainsi que la charge prévue des néoantigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I.

Documenter la sécurité de l'entinostat chez les patients atteints de TNBC avant leur résection chirurgicale programmée selon National Cancer Institute - Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE v4.0).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27599
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina, Chapel Hill

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Est une femme âgée de ≥ 18 ans.

  • Pour la partie 1 : a un cancer du sein invasif de stade I à IIIC nouvellement diagnostiqué, confirmé histologiquement, triple négatif (ER/PR <1 %, Her2 négatif) et qui doit subir une intervention chirurgicale définitive (soit une tumorectomie, soit une mastectomie) et répond aux critères énumérés ci-dessous. :

    1. Prévu pour une tumorectomie ou une mastectomie et non considéré comme candidat à un traitement systémique néoadjuvant
    2. Aucun traitement antérieur ou actuel pour le cancer du sein
    3. Se prête à une biopsie mammaire de recherche de base

Pour la partie 2 : un cancer du sein invasif de stade I-IIIC nouvellement diagnostiqué, confirmé histologiquement, qui est ER positif (+/- PR positif) et qui doit subir une intervention chirurgicale définitive (soit une tumorectomie, soit une mastectomie) et répond aux critères énumérés ci-dessous :

  • Prévu pour une tumorectomie ou une mastectomie et non considéré comme candidat au traitement systémique néoadjuvant b. Aucun traitement antérieur ou actuel pour le cancer du sein c. Se prête à une biopsie mammaire de recherche de base
  • Doit disposer de suffisamment de temps pour recevoir deux doses d'entinostat à 7 jours d'intervalle ou d'exémestane pendant 8 jours consécutifs avec ou sans entinostat avant la chirurgie.
  • Possède un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
  • Démontre une fonction organique adéquate

  • A une fonction cardiaque normale d'après un électrocardiogramme (ECG) sans anomalie ou risque cliniquement significatif, y compris l'un des éléments suivants :

    • Hypertension artérielle non contrôlée actuelle (systolique > 150 mm Hg et/ou diastolique > 100 mmHg) ou angine instable
    • Antécédents d'arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement (exceptions : fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire paroxystique)
    • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le premier jour d'administration
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive selon les critères de la New York Heart Association (NYHA).

  • Pour les femmes en âge de procréer : présente un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage dans les 72 heures suivant le traitement à l'étude. De plus, les sujets féminins doivent soit :

    1. accepter l'utilisation d'une méthode de contraception approuvée (c'est-à-dire deux méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude en commençant par la visite de dépistage) et continuer son utilisation pendant toute la durée du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'entinostat si une femme en âge de procréer, ou
    2. a documenté une incapacité à devenir enceinte (par exemple, hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie, ou postménopause telle que définie comme l'arrêt total des règles pendant ≥ 2 ans). L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par le dossier médical de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être prêt à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude.
  • Est capable d’avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
  • Telle que déterminée par le médecin recruteur ou le responsable du protocole, capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Cancer du sein de stade IV.
  • Présente des résultats de laboratoire ou d'ECG anormaux cliniquement significatifs, b) des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois suivant le dépistage ou c) un angor instable, d) une maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou e) a Intervalle QT (QTc) corrigé > 470 ms.
  • Antécédents médicaux d'hypertension non contrôlée (grade NCI CTCAE 3 ou 4) ou de diabète sucré.
  • Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.
  • Antécédents d'un autre cancer au cours des 5 années précédentes, à l'exception d'un carcinome basocellulaire correctement traité ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale, d'un carcinome cervical in situ ou d'un mélanome in situ.
  • Autre tumeur maligne connue autre que le cancer du sein qui progresse ou nécessite un traitement actif.
  • Est enceinte ou allaitante, ou est en âge de procréer et ne souhaite pas utiliser une méthode de contraception approuvée.
  • Présente un problème de santé concomitant qui empêche l'observance ou l'évaluation adéquate du traitement à l'étude, comme des troubles de la coagulation ou tout autre problème médical qui augmenterait les risques de biopsie supplémentaire pour les biomarqueurs.
  • reçoit actuellement un traitement avec un médicament figurant sur la liste des médicaments interdits pour l'entinostat (voir section 11.1, annexe A et section 4.5).
  • Est allergique aux benzamides ou aux composants inactifs du médicament à l'étude (entinostat).
  • Incapacité à prendre des médicaments oraux (par exemple, altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer considérablement l'absorption des médicaments oraux tels que les maladies ulcéreuses, les nausées incontrôlées, les vomissements, la diarrhée, le syndrome de malabsorption ou la résection de l'intestin grêle).
  • Participe à un autre essai clinique thérapeutique ou a reçu un autre agent expérimental dans les 30 jours précédant le consentement éclairé.
  • Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception des infections chroniques ou guéries par le VHB et le VHC qui sont autorisées).
  • A un traitement antiviral aigu ou actuellement actif/nécessitant une maladie hépatique ou biliaire (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
  • Troubles psychiatriques ou toxicomanes connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences de l'étude.
  • Antécédents médicaux d'une maladie auto-immune nécessitant une corticothérapie continue pendant> 14 jours.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Entinostat
Neuf jours avant l'intervention chirurgicale programmée, entinostat 5 mg PO administré une fois par semaine le jour 1 et le jour 8
Médicament: Entinostat
médicament oral, comprimé de 5 mg administré une fois par semaine x 2 doses

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Diminution de l'ARNm de Ki-67 après un traitement par entinostat dans les cancers du sein TNBC
Délai: 9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
L'ARN sera extrait des échantillons de tumeurs à l'aide du kit d'extraction d'ARN Qiagen RNEasy Mini. Les bibliothèques d'ARNm-Seq seront créées selon le protocole Illumina TruSeq RNA Access. Détermination des sous-types moléculaires et expression relative des gènes (c.-à-d. Ki-67 comme objectif principal) et des signatures génétiques à partir des données de séquençage d'ARNm seront réalisées. La modification (diminution) de l'expression de l'ARNm de Ki-67 sera mesurée par un facteur de variation log2 de l'expression de l'ARNm de Ki-67 du pré-traitement au post-traitement chez chaque patient.
9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
L'expression des gènes de l'ARNm change après un traitement par entinostat, dans l'ensemble du TNBC
Délai: 9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
L'ARN sera extrait des échantillons de tumeurs à l'aide du kit d'extraction d'ARN Qiagen RNEasy Mini. Les bibliothèques d'ARNm-Seq seront créées selon le protocole Illumina TruSeq RNA Access. Détermination des sous-types moléculaires et expression relative des gènes (c.-à-d. Ki-67 comme objectif principal) et des signatures génétiques à partir des données de séquençage d'ARNm seront réalisées. L'expression de l'ARNm-seq sera mesurée en termes d'erreur type relative du nombre de lectures moyen (RSEM) attendu après normalisation par normalisation du quartile supérieur pour ajuster les différences entre les échantillons dans la taille des bibliothèques.
9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Modifications de la signature de prolifération par l'expression de l'ARNm après un traitement par entinostat dans l'ensemble du TNBC
Délai: 9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
L'ARN sera extrait des échantillons de tumeurs à l'aide du kit d'extraction d'ARN Qiagen RNEasy Mini. Les bibliothèques d'ARNm-Seq seront créées selon le protocole Illumina TruSeq RNA Access. Détermination des sous-types moléculaires et expression relative des gènes (c.-à-d. Ki-67 comme objectif principal) et des signatures génétiques à partir des données de séquençage d'ARNm seront réalisées. Les gènes appartenant à la signature de prolifération seront examinés individuellement et résumés par des statistiques descriptives.
9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Activation différentielle du kinome avant et après le traitement par l'entinostat dans le TNBC
Délai: 9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Des échantillons de tissus pour l'analyse du kinome avant le traitement seront obtenus à partir des tissus restants de la biopsie de base de diagnostic avant le traitement (ou d'une biopsie supplémentaire à l'aiguille du tissu accessible à l'entrée de l'étude, si le tissu disponible à partir de la biopsie diagnostique est insuffisant). Des échantillons de tissus pour l'analyse du kinome post-traitement seront obtenus à partir de l'intervention chirurgicale. Une approche de protéomique chimique sera utilisée pour définir l'activité d'un pourcentage significatif du kinome exprimé dans les cellules et les tumeurs. L'activation différentielle du kinome sera mesurée en termes de changement de facteur log2 de l'intensité de la quantification sans étiquette MaxQuant (LFQ) avant et après le traitement.
9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Corrélation des variations de mutation et/ou du nombre de copies par séquençage de l'exome entier (WES) avec les changements d'expression du gène de l'ARNm et la réduction de la signature de prolifération après un traitement avec l'entinostat à travers le TNBC.
Délai: 9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Les répertoires des récepteurs des lymphocytes T (TCR) des tumeurs et des échantillons de sang périphérique appariés avant et après le traitement par l'entinostat seront profilés, ainsi que la présence de clonotypes dominants infiltrant les tumeurs dans le sang périphérique. Le séquençage de l'ARN et de l'exome entier sur des échantillons de tumeurs sera effectué pour capturer l'expression du sous-type moléculaire, de PD-L1 et d'autres molécules de point de contrôle immunitaire, la signature du gène immunitaire et l'expression d'IPRES (c'est-à-dire qu'IPRES est une signature transcriptionnelle associée à la résistance innée aux anti-PD-1). ) le statut de mutation et de variation du nombre de copies, et la charge prédite des néoantigènes du CMH de classe I. Les variables continues telles que l'expression de l'ARNm et le nombre de copies d'ADN seront évaluées via la corrélation de Spearman, et la corrélation entre les variables catégorielles telles que les mutations et le phénotype des lymphocytes T sera évaluée via le test exact de Fisher.
9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Corrélation de l'hyperacétylation de la protéine lysine dans le sang périphérique et la tumeur provenant de TNBC traités avant et après l'entinostat
Délai: 9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Les modifications de l'acétylation de la protéine lysine dans les cellules mononucléées du sang (PBMC) seront évaluées à l'aide d'un test développé par le laboratoire Trepel, NCI/NIH. Modification de l'acétylation de la protéine lysine avant et après le traitement. être mesuré en termes de changement de facteur log2 de l'intensité MaxQuant LFQ avant et après le traitement, et sera résumé avec des statistiques descriptives
9 jours à compter du début du traitement par l'entinostat (jour de l'intervention chirurgicale)
Pourcentage de participants présentant des événements indésirables liés au traitement
Délai: 30 jours après le traitement par entinostat

Tout patient qui reçoit au moins une dose d'entinostat selon ce protocole sera évaluable pour la toxicité, avec une toxicité évaluée à l'aide du National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.0.

Les évaluations de sécurité consisteront à surveiller et à signaler les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) considérés comme liés à l'entinostat, à tous les événements de décès et à tout sujet de préoccupation spécifique à l'étude.
30 jours après le traitement par entinostat

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)
Syndax Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Lisa Carey, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

28 novembre 2018

Achèvement primaire (Réel)

18 septembre 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

11 octobre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 novembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 novembre 2017

Première publication (Réel)

5 décembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • LCCC 1639
  • P50CA058223 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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