Navitoclax et Vistusertib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules en rechute et d'autres tumeurs solides

Critère d'intégration:

• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ SPÉCIFIQUES À LA PHASE 1
• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement ou cytologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ SPÉCIFIQUES À LA PHASE 2
• Les patients doivent avoir un cancer du poumon à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé dont la maladie a rechuté ou progressé après >= 1 traitement antérieur, dont l'un doit avoir été un doublet de platine ; la confirmation de la pathologie doit être effectuée au Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) ou au site participant local
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique
• Les sujets doivent être disposés à subir 2 séries de biopsies à l'aiguille centrale (prétraitement et traitement), s'il existe des lésions susceptibles d'être biopsiées ; une biopsie au trocart optionnelle sera demandée à la progression
• CRITÈRES GÉNÉRAUX D'ADMISSIBILITÉ
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), temps de prothrombine (PT) =< 1,2 x limite supérieure de la normale (ULN)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine sérique > 1,5 LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle si aucune métastase hépatique démontrable ou = < 5 x LSN en présence des métastases hépatiques
• Créatinine =< 1,5 x LSN et clairance de la créatinine (CrCl) simultanée >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients avec créatinine (Cr) > 1,5 x LSN
• Protéinurie < 1+ au test de la bandelette réactive (si 2+ vu au premier test, retester >= 24 heures plus tard)
• Les patients ayant des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) doivent avoir une documentation de l'état stable ou amélioré sur la base de l'imagerie cérébrale pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif et dans les 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, hors ou sur un dose stable de corticostéroïdes
• Les patients doivent avoir terminé la chimiothérapie, la biologie ou la radiothérapie> = 3 semaines avant d'entrer dans l'étude
• Les patients doivent avoir récupéré =< des événements indésirables de grade 1 ou =< une alopécie de grade 2 et une neuropathie sensorielle dues à un traitement antérieur
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document de consentement éclairé écrit
• Les patients doivent pouvoir avaler des pilules

• Les effets du navitoclax et du vistusertib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 90 jours après la fin du traitement ; pour les femmes, cela devrait inclure une méthode de contraception hautement efficace et une méthode de barrière, telles que définies ci-dessous

  • Les méthodes très efficaces comprennent:

    • Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet avant l'administration du médicament à l'étude);
    • partenaire vasectomisé ;
    • Injection de dépôt d'acétate de médroxyprogestérone ;
    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU) à bande de cuivre ;
    • Ligature bilatérale des trompes ;

  • Les méthodes de barrière comprennent :

    • Préservatif;
    • Coiffe occlusive (ex. diaphragme ou capes cervicales) avec spermicide
  • Remarque : l'utilisation d'autres méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ne peut être considérée comme hautement efficace car on ne sait pas actuellement si le vistusertib peut réduire leur efficacité ; l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • De plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement, les femmes seront considérées comme non en âge de procréer si elles sont chirurgicalement stériles (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) et/ou post-ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois)
• Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin de l'administration de navitoclax et/ou de vistusertib

Critère d'exclusion:

• CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES À LA PHASE 2
• Traitement antérieur avec un TORC1, un double inhibiteur de TORC1/2 ou un inhibiteur de BCL-2/xL
• Patients atteints de tumeurs malignes actives autres que SCLC ou patients ayant déjà été traités de manière curative avec un risque élevé de rechute pendant la période d'étude, à l'exception des cancers cutanés épidermoïdes ou basocellulaires localisés
• PHASE 1 ET CRITÈRES GÉNÉRAUX D'EXCLUSION
• Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au navitoclax ou au vistusertib

• Les patients recevant un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire sont exclus en raison du risque de thrombocytopénie avec navitoclax

  • Les agents exclus comprennent l'héparine ou l'héparine de bas poids moléculaire, la warfarine, le clopidogrel, l'ibuprofène et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le tirofiban et d'autres anticoagulants, médicaments ou suppléments à base de plantes qui affectent la fonction plaquettaire
  • L'administration d'héparine pour maintenir le brevet des lignes de perfusion du sujet est autorisée ; les médicaments anticoagulants à faible dose utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter intraveineux central sont autorisés
  • L'aspirine ne sera pas autorisée dans les 7 jours précédant la première dose de navitoclax ou pendant l'administration de navitoclax ; cependant, les sujets qui ont déjà reçu un traitement à l'aspirine pour la prévention de la thrombose peuvent reprendre une faible dose (c'est-à-dire un maximum de 100 mg une fois par jour [QD]) d'aspirine si la numération plaquettaire est stable (>= 50 000/mm3) pendant 6 semaines d'administration de navitoclax
  • Toutes les décisions concernant le traitement par aspirine seront déterminées par l'investigateur en collaboration avec le moniteur médical
• Patients présentant une affection sous-jacente les prédisposant aux saignements ou présentant actuellement des signes de saignements cliniquement significatifs
• - Patients ayant des antécédents récents de saignement associé à la thrombocytopénie non induite par la chimiothérapie dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude
• Patients ayant des antécédents significatifs de maladie cardiovasculaire ou d'interventions au cours des 6 mois précédents (par exemple, infarctus du myocarde [IM], mise en place d'un pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, angine de poitrine, arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Grade d'association [NYHA] >= 2, événement thrombotique ou thromboembolique)

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc utilisant la formule de Fridericia [QTcF]) > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes
  • Antécédents congénitaux ou familiaux de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada, d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes dans les 12 mois suivant l'entrée dans l'étude
  • Échocardiogramme anormal au départ (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 40 % et fraction de raccourcissement [SF] < 15 %)
• Les médicaments qui présentent un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc doivent être évités
• Patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 non contrôlé. Le vistusertib appartient à une classe de médicaments provoquant une hyperglycémie. Afin d'évaluer la toxicité, les patients présentant un risque élevé d'hyperglycémie doivent être exclus de l'étude

• Les patients recevant actuellement des médicaments ou des suppléments à base de plantes des classes ci-dessous ne sont pas éligibles ; les patients sont éligibles s'ils arrêtent d'utiliser ces composés au moins 1 semaine avant de recevoir tout traitement sur ce protocole

  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4/5 (les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole et la clarithromycine ne sont pas autorisés 7 jours avant la première dose de navitoclax et pendant l'administration de navitoclax)
  • Inhibiteurs puissants ou modérés de Pgp ou BRCP1
  • Substrats sensibles du CYP2C9 (c.-à-d. phénytoïne et warfarine)
  • Substrats de certains transporteurs de médicaments (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2K)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le navitoclax et le vistusertib peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par navitoclax et vistusertib l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par navitoclax et vistusertib

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas exclus de cette étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) qui n'inclut pas d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur un test standard basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• Tout facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, filgrastim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; G-CSF], sargramostim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ; GM-CSF]) dans les 14 jours précédant le traitement à l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant la première dose de médicament