Navitoclax og Vistusertib i behandling av pasienter med residiverende småcellet lungekreft og andre solide svulster

Inklusjonskriterier:

• FASE 1 SPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRITERIER
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• FASE 2 SPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRITERIER
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet småcellet lungekreft hvis sykdom har fått tilbakefall eller progredierte etter >= 1 tidligere behandling, hvorav en må ha vært en platinadublett; patologibekreftelse må gjøres på Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) eller på det lokale deltakende stedet
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå 2 sett med kjernenålbiopsier (forbehandling og etterbehandling), hvis det er lesjoner som kan biopsi; en valgfri kjernebiopsi vil bli bedt om ved progresjon
• GENERELLE KVALITETSKRITERIER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT) =< 1,2 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (pasienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller =< 5 x ULN i nærvær av levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 x ULN og samtidig kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinuri < 1+ ved peilepinnetesting (hvis 2+ sett ved første test, test på nytt >= 24 timer senere)
• Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) i anamnesen må ha dokumentasjon på stabil eller forbedret status basert på hjerneavbildning i minst 2 uker etter fullført endelig behandling og innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet, av eller på en stabil dose kortikosteroider
• Pasienter må ha fullført kjemoterapi, biologisk eller strålebehandling >= 3 uker før de går inn i studien
• Pasienter må ha kommet seg til =< grad 1 bivirkninger eller til =< grad 2 alopecia og sensorisk nevropati på grunn av tidligere behandling
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter må kunne svelge piller

• Effekten av navitoclax og vistusertib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og opptil 90 dager etter avsluttet terapi; for kvinner bør dette inkludere én svært effektiv prevensjonsmetode og én barrieremetode som definert nedenfor

  • Svært effektive metoder inkluderer:

    • Total avholdenhet fra samleie (minimum én fullstendig menstruasjonssyklus før studiemedisinadministrasjon);
    • Vasektomisert partner;
    • Medroxyprogesterone acetate depot injeksjon;
    • Plassering av en kobberbåndet intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS);
    • Bilateral tubal ligering;

  • Barrieremetoder inkluderer:

    • Kondom;
    • Okklusiv hette (f.eks. membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende middel
  • Vennligst merk: bruk av andre orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder kan ikke anses som svært effektive da det foreløpig er ukjent om vistusertib kan redusere deres effektivitet; periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • I tillegg må mannlige forsøkspersoner (inkludert de som er vasektomisert) hvis partnere er gravide eller kan være gravide samtykke i å bruke kondom i løpet av studien og i 90 dager etter fullført behandling
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart, kvinner vil bli ansett som ikke i fertil alder dersom de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoreiske i minst 12 måneder)
• Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter fullført administrering av navitoclax og/eller vistusertib

Ekskluderingskriterier:

• FASE 2 SPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER
• Tidligere behandling med en TORC1, dobbel TORC1/2-hemmer eller BCL-2/xL-hemmer
• Pasienter med andre aktive maligniteter enn SCLC eller pasienter med tidligere kurativt behandlet malignitet med høy risiko for tilbakefall i løpet av studieperioden med unntak av lokalisert plateepitel- eller basalcellehudkreft
• FASE 1 OG GENERELLE UTSLUTTELSESKRITERIER
• Større operasjon innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som navitoclax eller vistusertib

• Pasienter som får antikoagulasjons- eller blodplatebehandling er ekskludert på grunn av risikoen for trombocytopeni med navitoklaks

  • Ekskluderte midler inkluderer heparin eller lavmolekylært heparin, warfarin, klopidogrel, ibuprofen og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDS), tirofiban og andre antikoagulanter, legemidler eller urtetilskudd som påvirker blodplatefunksjonen
  • Administrering av heparin for å beholde pasientens infusjonslinjer patent er tillatt; lavdose antikoagulasjonsmedisiner som brukes for å opprettholde åpenheten til et sentralt intravenøst ​​kateter er tillatt
  • Aspirin vil ikke være tillatt innen 7 dager før den første dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; forsøkspersoner som tidligere har mottatt aspirinbehandling for tromboseforebygging, kan imidlertid gjenoppta en lav dose (dvs. maksimalt 100 mg én gang daglig [QD]) av aspirin hvis blodplatetallet er stabilt (>= 50 000/mm3) gjennom 6 ukers administrering av navitoklaks
  • Alle avgjørelser angående behandling med aspirinbehandling vil bli bestemt av etterforskeren i samarbeid med den medisinske monitoren
• Pasienter med en underliggende tilstand som disponerer dem for blødning eller for tiden viser tegn på klinisk signifikant blødning
• Pasienter med en nylig historie med ikke-kjemoterapi-indusert trombocytopenisk-assosiert blødning innen 1 år før den første dosen av studiemedikamentet
• Pasienter med en betydelig historie med kardiovaskulær sykdom eller prosedyrer i løpet av de foregående 6 månedene (f.eks. hjerteinfarkt [MI], plassering av koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, angina pectoris, ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig terapi, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association [NYHA] grad >= 2, trombotisk eller tromboembolisk hendelse)

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved bruk av Fridericias formel [QTcF]) > 470 msek hentet fra 3 elektrokardiogrammer
  • Medfødt eller familiehistorie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom, kjent historie med QTc-forlengelse eller torsades de pointes innen 12 måneder etter at de gikk inn i studien
  • Unormalt ekkokardiogram ved baseline (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] < 40 % og forkortende fraksjon [SF] < 15 %)
• Legemidler som har økt risiko for QTc-forlengelse bør unngås
• Pasienter med ukontrollert diabetes type 1 eller type 2. Vistusertib tilhører en klasse legemidler som forårsaker hyperglykemi. For å vurdere toksisitet bør pasienter med økt risiko for hyperglykemi ekskluderes fra studien

• Pasienter som for tiden mottar medisiner eller urtetilskudd i klassene nedenfor er ikke kvalifisert; Pasienter er kvalifisert hvis de slutter å bruke disse forbindelsene minst 1 uke før de mottar noen behandling i henhold til denne protokollen

  • Potente hemmere eller induktorer av CYP3A4/5 (CYP3A4-hemmere som ketokonazol og klaritromycin er ikke tillatt 7 dager før den første dosen av navitoklaks og under administrering av navitoklaks)
  • Sterke eller moderate hemmere av Pgp eller BRCP1
  • Sensitive underlag av CYP2C9 (dvs. fenytoin og warfarin)
  • Substrater av visse medikamenttransportører (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K)
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi navitoclax og vistusertib har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med navitoclax og vistusertib, bør amming avbrytes hvis mor behandles med navitoclax og vistusertib

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er ikke ekskludert fra denne studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) som ikke inkluderer sterke eller moderate CYP3A4-induktorer eller -hemmere
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert test
• Eventuelle hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [granulocyttkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostim [granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) innen 14 dager før studiebehandlingen ble mottatt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Pasienter som har fått levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose med legemiddel