Navitoclax en Vistusertib bij de behandeling van patiënten met recidiverende kleincellige longkanker en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

• FASE 1 SPECIFIEKE SUBSIDIABILITEITSCRITERIA
• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• FASE 2 SPECIFIEKE SUBSIDIABILITEITSCRITERIA
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde kleincellige longkanker hebben bij wie de ziekte is teruggevallen of gevorderd na >= 1 eerdere therapie, waarvan er één een platina doublet moet zijn geweest; pathologiebevestiging moet worden gedaan in het Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) of op de lokale deelnemende locatie
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Proefpersonen moeten bereid zijn om 2 sets kernnaaldbiopten te ondergaan (voorbehandeling en nabehandeling), als er laesies zijn die vatbaar zijn voor biopsie; bij progressie zal een optionele kernbiopsie worden aangevraagd
• ALGEMENE SUBSIDIABILITEITSCRITERIA
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), protrombinetijd (PT) =< 1,2 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen serumbilirubine > 1,5 ULN hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of =< 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen
• Creatinine =< 1,5 x ULN en gelijktijdige creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatinine (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteïnurie < 1+ bij peilstoktesten (indien 2+ waargenomen bij eerste test, test >= 24 uur later opnieuw)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) moeten documentatie hebben van een stabiele of verbeterde status op basis van beeldvorming van de hersenen gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van de definitieve behandeling en binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, off of on a stabiele dosis corticosteroïden
• Patiënten moeten chemotherapie, biologische therapie of radiotherapie hebben voltooid >= 3 weken voordat ze aan de studie beginnen
• Patiënten moeten zijn hersteld tot =< graad 1 bijwerkingen of tot =< graad 2 alopecia en sensorische neuropathie als gevolg van eerdere behandeling
• Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen
• Patiënten moeten pillen kunnen slikken

• De effecten van navitoclax en vistusertib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 90 dagen na voltooiing van de therapie; voor vrouwen zou dit één zeer effectieve anticonceptiemethode en één barrièremethode moeten omvatten, zoals hieronder gedefinieerd

  • Zeer effectieve methoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (minimaal één volledige menstruele cyclus voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel);
    • Gesteriliseerde partner;
    • Medroxyprogesteronacetaat depotinjectie;
    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS);
    • Bilaterale afbinding van de eileiders;

  • Barrièremethoden zijn onder meer:

    • Condoom;
    • Afsluitdop (bijv. diafragma of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend middel
  • Let op: het gebruik van andere orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden kan niet als zeer effectief worden beschouwd, aangezien het momenteel niet bekend is of vistusertib de effectiviteit ervan kan verminderen; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Bovendien moeten mannelijke proefpersonen (inclusief diegenen die een vasectomie hebben ondergaan) van wie de partners zwanger zijn of zwanger zouden kunnen zijn, akkoord gaan met het gebruik van condooms voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie.
• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd. Vrouwen worden geacht niet zwanger te kunnen worden als ze chirurgisch onvruchtbaar zijn (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) en/of postmenopauzale (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden)
• Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de toediening van navitoclax en/of vistusertib

Uitsluitingscriteria:

• FASE 2 SPECIFIEKE UITSLUITINGSCRITERIA
• Voorafgaande behandeling met een TORC1-, dubbele TORC1/2-remmer of BCL-2/xL-remmer
• Patiënten met andere actieve maligniteiten dan SCLC of patiënten met eerdere curatief behandelde maligniteiten met een hoog risico op terugval tijdens de onderzoeksperiode, met uitzondering van gelokaliseerde plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker
• FASE 1 EN ALGEMENE UITSLUITINGSCRITERIA
• Grote operatie binnen 21 dagen na aanvang van de protocolbehandeling
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als navitoclax of vistusertib

• Patiënten die anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers krijgen, zijn uitgesloten vanwege het risico op trombocytopenie met navitoclax

  • Uitgesloten middelen zijn heparine of heparine met een laag molecuulgewicht, warfarine, clopidogrel, ibuprofen en andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), tirofiban en andere anticoagulantia, geneesmiddelen of kruidensupplementen die de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden.
  • Toediening van heparine om het octrooi van de infuuslijnen van de proefpersoon te behouden is toegestaan; laaggedoseerde anticoagulantia die worden gebruikt om de doorgankelijkheid van een centrale intraveneuze katheter te behouden, zijn toegestaan
  • Aspirine is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax of tijdens toediening van navitoclax; proefpersonen die eerder een aspirine-therapie hebben gekregen voor trombosepreventie, kunnen een lage dosis (d.w.z. maximaal 100 mg eenmaal daags [QD]) aspirine hervatten als het aantal bloedplaatjes stabiel is (>= 50.000/mm3) gedurende 6 weken navitoclax-toediening
  • Alle beslissingen met betrekking tot behandeling met aspirinetherapie worden door de onderzoeker in samenwerking met de medische monitor genomen
• Patiënten met een onderliggende aandoening die hen vatbaar maakt voor bloedingen of die momenteel tekenen van klinisch significante bloedingen vertonen
• Patiënten met een recente voorgeschiedenis van niet-chemotherapie-geïnduceerde trombocytopenische-geassocieerde bloedingen binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een significante voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen of procedures in de afgelopen 6 maanden (bijv. myocardinfarct [MI], plaatsing van een coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, angina pectoris, ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen, congestief hartfalen New York Heart associatie [NYHA] graad >= 2, trombotische of trombo-embolische gebeurtenis)

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fridericia [QTcF]) > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen
  • Aangeboren of familiale voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom, bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of torsades de pointes binnen 12 maanden na aanvang van het onderzoek
  • Abnormaal echocardiogram bij baseline (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] < 40% en verkortingsfractie [SF] < 15%)
• Geneesmiddelen met een verhoogd risico op QTc-verlenging moeten worden vermeden
• Patiënten met ongecontroleerde diabetes type 1 of type 2. Vistusertib behoort tot een klasse geneesmiddelen die hyperglykemie veroorzaakt. Om de toxiciteit te beoordelen, moeten patiënten met een verhoogd risico op hyperglykemie worden uitgesloten van het onderzoek

• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen van de onderstaande klassen krijgen, komen niet in aanmerking; patiënten komen in aanmerking als ze stoppen met het gebruik van deze verbindingen ten minste 1 week voordat ze een behandeling volgens dit protocol krijgen

  • Krachtige remmers of inductoren van CYP3A4/5 (CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en claritromycine zijn 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax en tijdens toediening van navitoclax niet toegestaan)
  • Sterke of matige remmers van Pgp of BRCP1
  • Gevoelige substraten van CYP2C9 (d.w.z. fenytoïne en warfarine)
  • Substraten van bepaalde medicijntransporters (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 of MATE2K)
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat navitoclax en vistusertib mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met navitoclax en vistusertib, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met navitoclax en vistusertib

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn niet uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) zonder sterke of matige CYP3A4-inductoren of -remmers
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde test
• Alle hematopoëtische groeifactoren (bijv. filgrastim [granulocyt-koloniestimulerende factor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor; GM-CSF]) binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Patiënten die binnen 4 weken na de eerste dosis van het geneesmiddel een levend, verzwakt vaccin hebben gekregen