Navitoclax och Vistusertib vid behandling av patienter med återfallande småcellig lungcancer och andra fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• FAS 1 SPECIFIKA BEHÖRIGHETSKRITERIER
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• FAS 2 SÄRSKILDA BEHÖRIGHETSKRITERIER
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad småcellig lungcancer vars sjukdom har återfallit eller fortskridit efter >= 1 tidigare behandling, varav en måste ha varit en platinadubbel; patologibekräftelse måste göras på Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) eller på den lokala deltagande platsen
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med lungröntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT), eller mätmått genom klinisk undersökning
• Försökspersonerna måste vara villiga att genomgå 2 uppsättningar av kärnnålsbiopsier (förbehandling och efterbehandling), om det finns skador som är mottagliga för biopsi; en valfri kärnbiopsi kommer att begäras vid progression
• ALLMÄNNA BEHÖRIGHETSKRITERIER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT) =< 1,2 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (patienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN om inga påvisbara levermetastaser eller =< 5 x ULN i närvaro av levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 x ULN och samtidig kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinuri < 1+ vid testning av mätstickan (om 2+ ses vid första testet, testa om >= 24 timmar senare)
• Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) måste ha dokumentation om stabilt eller förbättrat tillstånd baserat på hjärnavbildning i minst 2 veckor efter avslutad definitiv behandling och inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet, av eller på en stabil dos av kortikosteroider
• Patienterna måste ha genomfört kemoterapi, biologisk eller strålbehandling >= 3 veckor innan de går in i studien
• Patienterna måste ha återhämtat sig till =< grad 1 biverkningar eller till =< grad 2 alopeci och sensorisk neuropati på grund av tidigare behandling
• Patienterna måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter måste kunna svälja piller

• Effekterna av navitoclax och vistusertib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till 90 dagar efter avslutad terapi; för kvinnor bör detta inkludera en mycket effektiv preventivmetod och en barriärmetod enligt definitionen nedan

  • Mycket effektiva metoder inkluderar:

    • Total avhållsamhet från samlag (minst en fullständig menstruationscykel före studieläkemedelsadministrering);
    • Vasektomiserad partner;
    • Medroxiprogesteronacetat depåinjektion;
    • Placering av en kopparbandad intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS);
    • Bilateral tubal ligering;

  • Barriärmetoder inkluderar:

    • Kondom;
    • Occlusive cap (t.ex. diafragma eller livmoderhals-/valvlock) med spermiedödande medel
  • Observera: användning av andra orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder kan inte anses vara mycket effektiva eftersom det för närvarande är okänt om vistusertib kan minska deras effektivitet; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla preventivmetoder
  • Dessutom måste manliga försökspersoner (inklusive de som är vasektomerade) vars partner är gravida eller kan vara gravida samtycka till att använda kondom under hela studien och i 90 dagar efter avslutad behandling
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 7 dagar före behandlingsstart. Kvinnor kommer att betraktas som inte i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) och/eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader)
• Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad administrering av navitoclax och/eller vistusertib

Exklusions kriterier:

• FAS 2 SÄRSKILDA EXKLUSIONSKRITERIER
• Tidigare behandling med en TORC1, dubbel TORC1/2-hämmare eller BCL-2/xL-hämmare
• Patienter med andra aktiva maligniteter än SCLC eller patienter med tidigare kurativt behandlad malignitet med hög risk för återfall under studieperioden med undantag för lokaliserad skivepitelcancer eller basalcellshudcancer
• FAS 1 OCH ALLMÄNNA EXKLUSIONSKRITERIER
• Stor operation inom 21 dagar efter påbörjad protokollbehandling
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som navitoclax eller vistusertib

• Patienter som får antikoagulation eller anti-trombocytbehandling är uteslutna på grund av risken för trombocytopeni med navitoclax

  • Undantagna medel inkluderar heparin eller lågmolekylärt heparin, warfarin, klopidogrel, ibuprofen och andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS), tirofiban och andra antikoagulantia, läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som påverkar trombocytfunktionen
  • Administrering av heparin för att behålla patientens infusionsledningar patent är tillåten; lågdosantikoagulationsmediciner som används för att bibehålla öppenheten hos en central intravenös kateter är tillåtna
  • Aspirin kommer inte att tillåtas inom 7 dagar före den första dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; försökspersoner som tidigare har fått aspirinbehandling för förebyggande av trombos kan dock återuppta en låg dos (dvs. maximalt 100 mg en gång dagligen [QD]) av acetylsalicylsyra om trombocytantalet är stabilt (>= 50 000/mm3) under 6 veckors administrering av navitoclax
  • Alla beslut angående behandling med acetylsalicylsyra kommer att avgöras av utredaren i samverkan med den medicinska monitorn
• Patienter med ett underliggande tillstånd som predisponerar dem för blödning eller för närvarande uppvisar tecken på kliniskt signifikant blödning
• Patienter med en nyligen anamnes på icke-kemoterapi-inducerad trombocytopeni-associerad blödning inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter med en betydande historia av kardiovaskulär sjukdom eller ingrepp under de föregående 6 månaderna (t.ex. hjärtinfarkt [MI], placering av kranskärlsbypasstransplantat, angioplastik, vaskulär stent, angina pectoris, ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association [NYHA] grad >= 2, trombotisk eller tromboembolisk händelse)

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc med Fridericias formel [QTcF]) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram
  • Medfödd eller familjehistoria med långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom, känd historia av QTc-förlängning eller torsades de pointes inom 12 månader efter att de ingick i studien
  • Onormalt ekokardiogram vid baslinjen (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF] < 40 % och förkortningsfraktion [SF] < 15 %)
• Läkemedel som har en ökad risk för QTc-förlängning bör undvikas
• Patienter med okontrollerad typ 1- eller typ 2-diabetes. Vistusertib tillhör en klass av läkemedel som orsakar hyperglykemi. För att bedöma toxicitet bör patienter med förhöjd risk för hyperglykemi uteslutas från studien

• Patienter som för närvarande får mediciner eller växtbaserade kosttillskott av klasserna nedan är inte berättigade; patienter är berättigade om de slutar använda dessa föreningar minst 1 vecka innan de får någon behandling enligt detta protokoll

  • Potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 (CYP3A4-hämmare som ketokonazol och klaritromycin är inte tillåtna 7 dagar före den första dosen av navitoclax och under administrering av navitoclax)
  • Starka eller måttliga hämmare av Pgp eller BRCP1
  • Känsliga substrat för CYP2C9 (dvs. fenytoin och warfarin)
  • Substrat för vissa läkemedelstransportörer (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K)
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom navitoclax och vistusertib har potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med navitoclax och vistusertib bör amning avbrytas om mamman behandlas med navitoclax och vistusertib

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) utesluts inte från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) som inte inkluderar starka eller måttliga CYP3A4-inducerare eller hämmare
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserat test
• Alla hematopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [granulocytkolonistimulerande faktor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor; GM-CSF]) inom 14 dagar före studiebehandling
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Patienter som har fått ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor efter den första dosen av läkemedel