Navitoclax 和 Vistusertib 治疗复发性小细胞肺癌和其他实体瘤患者

纳入标准：

• 第一阶段特定资格标准
• 患者必须有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 第 2 阶段特定资格标准
• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的小细胞肺癌，其疾病在 >= 1 次既往治疗后复发或进展，其中一次必须是铂类双药；病理确认必须在 Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) 或当地参与站点进行
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）>= 20 mm（>= 2 cm） ) 通过胸部 X 光或通过计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺 >= 10 毫米（>= 1 厘米）
• 如果存在适合活检的病变，受试者必须愿意接受 2 套核心针活检（治疗前和治疗中）；在进展时将要求进行可选的核心活检
• 一般资格标准
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 预期寿命超过 12 周
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶原时间 (PT) =< 1.2 x 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者的血清胆红素可能 > 1.5 ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN，如果没有明显的肝转移或 =< 5 x ULN 存在肝转移
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 和同时肌酐清除率 (CrCl) >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐 (Cr) > 1.5 x ULN 的患者
• 蛋白尿 < 1+ 试纸测试（如果在第一次测试中看到 2+，则重新测试 >= 24 小时后）
• 有中枢神经系统 (CNS) 转移病史的患者必须在完成确定性治疗后至少 2 周内以及在研究药物首次给药前 2 周内根据脑成像记录稳定或改善的状态，无论是停药还是开药稳定剂量的皮质类固醇
• 患者必须在进入研究前完成 >= 3 周的化学疗法、生物疗法或放射疗法
• 由于之前的治疗，患者必须已经恢复到 =< 1 级不良事件或 =< 2 级脱发和感觉神经病变
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 患者必须能够吞服药片

• navitoclax 和 vistusertib 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及治疗完成后 90 天内采取充分的避孕措施；对于女性，这应该包括一种高效的避孕方法和一种如下定义的屏障方法

  • 非常有效的方法包括：

    • 完全戒除性交（研究药物给药前至少有一个完整的月经周期）；
    • 输精管结扎的伴侣；
    • 醋酸甲羟孕酮长效注射液；
    • 放置铜带宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)；
    • 双侧输卵管结扎；

  • 屏障方法包括：

    • 避孕套;
    • 闭塞帽（例如 隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精剂
  • 请注意：使用其他口服、注射或植入激素避孕方法不能被视为高度有效，因为目前尚不清楚 vistusertib 是否会降低其有效性；周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法
  • 此外，其伴侣怀孕或可能怀孕的男性受试者（包括输精管切除术的受试者）必须同意在研究期间和治疗完成后的 90 天内使用安全套
• 有生育能力的女性必须在开始治疗前 7 天内的尿妊娠试验呈阴性，如果女性通过手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）和/或绝经后（至少闭经至少12个月）
• 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 navitoclax 和/或 vistusertib 给药完成后 90 天内使用充分的避孕措施

排除标准：

• 第 2 阶段特定排除标准
• 先前使用 TORC1、双重 TORC1/2 抑制剂或 BCL-2/xL 抑制剂治疗
• 除局部鳞状细胞癌或基底细胞皮肤癌外，患有非 SCLC 的活动性恶性肿瘤患者或在研究期间有高复发风险的既往治愈性恶性肿瘤患者
• 第一阶段和一般排除标准
• 开始方案治疗后 21 天内进行过大手术
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 归因于与 navitoclax 或 vistusertib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 接受抗凝或抗血小板治疗的患者被排除在外，因为 navitoclax 存在血小板减少症的风险

  • 排除的药物包括肝素或低分子肝素、华法林、氯吡格雷、布洛芬和其他非甾体抗炎药 (NSAIDS)、替罗非班和其他影响血小板功能的抗凝剂、药物或草药补充剂
  • 允许给予肝素以保持受试者输液管路通畅；允许使用用于维持中央静脉导管通畅的低剂量抗凝药物
  • navitoclax 首次给药前 7 天内或 navitoclax 给药期间不允许服用阿司匹林；然而，先前接受阿司匹林治疗以预防血栓形成的受试者，如果血小板计数在纳维妥克给药 6 周后稳定（>= 50,000/mm3），则可以恢复低剂量（即最大 100 mg 每天一次 [QD]）阿司匹林
  • 所有关于阿司匹林治疗的决定将由研究者与医疗监测员共同决定
• 患有使他们容易出血或目前表现出临床显着出血迹象的潜在疾病的患者
• 研究药物首次给药前 1 年内近期有非化疗引起的血小板减少性相关出血病史的患者
• 在过去 6 个月内有心血管疾病或手术史的患者（例如，心肌梗死 [MI]、冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心绞痛、需要持续治疗的室性心律失常、充血性心力衰竭 New York Heart协会 [NYHA] 等级 >= 2，血栓形成或血栓栓塞事件）

• 任何以下心脏标准：

  • 平均静息校正 QT 间期（使用 Fridericia 公式 [QTcF] 的 QTc）> 470 毫秒，从 3 次心电图中获得
  • 进入研究后 12 个月内有长或短 QT 综合征、Brugada 综合征的先天性或家族史，已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速
  • 基线超声心动图异常（左心室射血分数 [LVEF] < 40% 和缩短分数 [SF] < 15%）
• 应避免增加 QTc 延长风险的药物
• 患有不受控制的 1 型或 2 型糖尿病的患者。 Vistusertib 属于一类引起高血糖症的药物。 为了评估毒性，应将高血糖风险升高的患者排除在研究之外

• 目前正在接受以下类别的药物或草药补充剂的患者不符合资格；如果患者在接受本方案的任何治疗前至少 1 周停止使用这些化合物，则他们符合条件

  • CYP3A4 /5 的强效抑制剂或诱导剂（CYP3A4 抑制剂，如酮康唑和克拉霉素，在 navitoclax 首次给药前 7 天和 navitoclax 给药期间不允许使用）
  • Pgp 或 BRCP1 的强或中度抑制剂
  • CYP2C9 的敏感底物（即 苯妥英和华法林）
  • 某些药物转运体的底物（OATP1B1、OATP1B3、MATE1 或 MATE2K）
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 navitoclax 和 vistusertib 具有潜在的致畸或流产作用；因为哺乳婴儿继发于接受纳维托克和维索替尼治疗的母亲的不良事件存在未知但潜在的风险 如果母亲接受纳维托克和维索替尼治疗，则应停止母乳喂养

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者未被排除在本研究之外，但 HIV 阳性患者必须具有：

  • 不含强效或中效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的稳定方案
  • 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  • CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于标准聚合酶链反应 (PCR) 的测试中检测不到 HIV 病毒载量
• 接受研究治疗前 14 天内的任何造血生长因子（例如非格司亭 [粒细胞集落刺激因子；G-CSF]、沙格司亭 [粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GM-CSF]）
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 在首次给药后 4 周内接受过减毒活疫苗的患者