Навитоклакс и Вистусертиб в лечении пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака легкого и другими солидными опухолями

Критерии включения:

• ЭТАП 1. ОСОБЫЕ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• ЭТАП 2 ОСОБЫЕ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный мелкоклеточный рак легкого, у которого заболевание рецидивировало или прогрессировало после >= 1 предшествующей терапии, одной из которых должен был быть платиновый дуплет; подтверждение патологии должно быть сделано в Комплексном онкологическом центре Сиднея Киммела (SKCCC) или в местном участвующем центре.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре
• Субъекты должны быть готовы пройти 2 биопсии центральной иглы (до лечения и во время лечения), если есть поражения, поддающиеся биопсии; необязательная основная биопсия будет запрошена при прогрессировании
• ОБЩИЕ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ) = < 1,2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (у пациентов с синдромом Жильбера билирубин сыворотки может быть > 1,5 ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения, если нет явных метастазов в печени, или = < 5 x ВГН при наличии метастазы в печень
• Креатинин = < 1,5 x ВГН и одновременный клиренс креатинина (CrCl) > = 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с креатинином (Cr) > 1,5 x ULN
• Протеинурия < 1+ при тестировании с помощью тест-полоски (если 2+ наблюдается при первом тесте, повторите тест >= 24 часа спустя)
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе должны иметь документальное подтверждение стабильного или улучшенного состояния на основе визуализации головного мозга в течение не менее 2 недель после завершения радикального лечения и в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата, независимо от приема или приема. стабильная доза кортикостероидов
• Пациенты должны пройти химиотерапию, биологическую или лучевую терапию >= 3 недель до включения в исследование.
• Пациенты должны выздороветь до =< нежелательных явлений 1-й степени или до =< алопеции и сенсорной нейропатии 2-й степени из-за предшествующего лечения.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны уметь глотать таблетки

• Воздействие навитоклакса и вистусертиба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и до 90 дней после завершения терапии; для женщин это должно включать один высокоэффективный метод контрацепции и один барьерный метод, как определено ниже.

  • К высокоэффективным методам относятся:

    • Полное воздержание от половых контактов (минимум один полный менструальный цикл до введения исследуемого препарата);
    • Вазэктомированный партнер;
    • инъекция депо медроксипрогестерона ацетата;
    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) с медными полосами;
    • Двусторонняя перевязка маточных труб;

  • К барьерным методам относятся:

    • Презерватив;
    • Окклюзионный колпачок (например, диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) со спермицидом
  • Обратите внимание: использование других пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции нельзя считать высокоэффективными, поскольку в настоящее время неизвестно, может ли вистусертиб снижать их эффективность; периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Кроме того, субъекты мужского пола (в том числе перенесшие вазэктомию), партнеры которых беременны или могут быть беременны, должны дать согласие на использование презервативов на время исследования и в течение 90 дней после завершения терапии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Женщины будут считаться неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) и/или находятся в постменопаузе (аменорея не менее 12 месяцев)
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения приема навитоклакса и/или вистусертиба.

Критерий исключения:

• ЭТАП 2 ОСОБЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ
• Предшествующее лечение ингибитором TORC1, двойным ингибитором TORC1/2 или ингибитором BCL-2/xL.
• Пациенты с активными злокачественными новообразованиями, отличными от МРЛ, или пациенты с ранее пролеченным злокачественным новообразованием с высоким риском рецидива в течение периода исследования, за исключением локализованного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи.
• ЭТАП 1 И ОБЩИЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ
• Крупная операция в течение 21 дня после начала лечения по протоколу
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с навитоклаксом или вистусертибом.

• Пациенты, получающие антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию, исключаются из-за риска тромбоцитопении при применении навитоклакса.

  • Исключенные агенты включают гепарин или низкомолекулярный гепарин, варфарин, клопидогрел, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), тирофибан и другие антикоагулянты, лекарства или растительные добавки, влияющие на функцию тромбоцитов.
  • Разрешено введение гепарина для сохранения патента на инфузионные линии субъекта; разрешены низкие дозы антикоагулянтов, которые используются для поддержания проходимости центрального внутривенного катетера
  • Аспирин нельзя принимать в течение 7 дней до первой дозы навитоклакса или во время введения навитоклакса; однако субъекты, которые ранее получали терапию аспирином для профилактики тромбоза, могут возобновить прием низких доз (т. е. максимум 100 мг один раз в день [QD]) аспирина, если количество тромбоцитов стабильно (>= 50 000/мм3) в течение 6 недель приема навитоклакса.
  • Все решения относительно лечения аспирином будут приниматься исследователем совместно с медицинским наблюдателем.
• Пациенты с основным заболеванием, предрасполагающим к кровотечению, или имеющие в настоящее время признаки клинически значимого кровотечения.
• Пациенты с недавним анамнезом неиндуцированного химиотерапией тромбоцитопенического кровотечения в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты со значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями или процедурами в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев (например, инфаркт миокарда [ИМ], аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, стенокардия, желудочковые аритмии, требующие непрерывной терапии, застойная сердечная недостаточность New York Heart Ассоциация [NYHA] степень >= 2, тромботическое или тромбоэмболическое событие)

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Среднее значение скорректированного интервала QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фридериции [QTcF])> 470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм
  • Врожденный или семейный анамнез синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада, известный анамнез удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии в течение 12 месяцев после включения в исследование
  • Аномальная эхокардиограмма на исходном уровне (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <40% и фракция укорочения [УФ] <15%)
• Следует избегать препаратов, которые имеют повышенный риск удлинения интервала QTc.
• Пациенты с неконтролируемым диабетом 1 или 2 типа. Вистусертиб относится к классу препаратов, вызывающих гипергликемию. Для оценки токсичности из исследования следует исключить пациентов с повышенным риском гипергликемии.

• Пациенты, в настоящее время получающие лекарства или травяные добавки классов ниже, не имеют права; пациенты имеют право на участие, если они прекратят использование этих соединений по крайней мере за 1 неделю до получения любого лечения по этому протоколу.

  • Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5 (ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и кларитромицин, не допускаются за 7 дней до первой дозы навитоклакса и во время введения навитоклакса)
  • Сильные или умеренные ингибиторы Pgp или BRCP1
  • Чувствительные субстраты CYP2C9 (т.е. фенитоин и варфарин)
  • Субстраты некоторых переносчиков лекарств (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 или MATE2K)
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку навитоклакс и вистусертиб могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери навитоклаксом и вистусертибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает навитоклакс и вистусертиб

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) не исключаются из этого исследования, но у ВИЧ-положительных пациентов должны быть:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), который не включает сильные или умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4.
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартном тесте на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Любые гемопоэтические факторы роста (например, филграстим [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; Г-КСФ], сарграмостим [гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ]) в течение 14 дней до получения исследуемого лечения
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель после введения первой дозы препарата