Navitoclax und Vistusertib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• PHASE 1 SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN
• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder inoperabel ist und für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• PHASE 2 SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN
• Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten kleinzelligen Lungenkrebs haben, dessen Krankheit nach >= 1 vorheriger Therapie, von denen eine eine Platindublette gewesen sein muss, rezidiviert oder fortgeschritten ist; Die pathologische Bestätigung muss im Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) oder am teilnehmenden Standort vor Ort erfolgen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Die Probanden müssen bereit sein, sich 2 Sätzen Kernnadelbiopsien (vor der Behandlung und während der Behandlung) zu unterziehen, wenn es Läsionen gibt, die einer Biopsie zugänglich sind; eine optionale Kernbiopsie wird beim Fortschreiten angefordert
• ALLGEMEINE ZULASSUNGSKRITERIEN
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Prothrombinzeit (PT) = < 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom können Serumbilirubin > 1,5 ULN haben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder = < 5 x ULN in Gegenwart von Lebermetastasen
• Kreatinin = < 1,5 x ULN und gleichzeitige Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinurie < 1+ beim Teststäbchen (wenn 2+ beim ersten Test gesehen wird, erneuter Test >= 24 Stunden später)
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) müssen einen stabilen oder verbesserten Zustand basierend auf einer Bildgebung des Gehirns für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der endgültigen Behandlung und innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, abgesetzt oder an, dokumentiert haben a stabile Dosis von Kortikosteroiden
• Die Patienten müssen die Chemotherapie, biologische oder Strahlentherapie >= 3 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen haben
• Die Patienten müssen sich aufgrund der vorherigen Behandlung bis zu unerwünschten Ereignissen =< Grad 1 oder Alopezie und sensorischer Neuropathie =< Grad 2 erholt haben
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und zu verstehen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken

• Die Auswirkungen von Navitoclax und Vistusertib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 90 Tage nach Abschluss der Therapie eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden; für Frauen sollte dies eine hochwirksame Verhütungsmethode und eine Barrieremethode wie unten definiert umfassen

  • Zu den hochwirksamen Methoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments);
    • Vasektomieter Partner;
    • Medroxyprogesteronacetat-Depot-Injektion;
    • Platzierung eines Kupferband-Intrauterinpessars (IUP) oder eines Intrauterinsystems (IUS);
    • Bilaterale Tubenligatur;

  • Zu den Barrieremethoden gehören:

    • Kondom;
    • Verschlusskappe (z. Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit Spermizid
  • Bitte beachten Sie: Die Anwendung anderer oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden kann nicht als hochwirksam angesehen werden, da derzeit nicht bekannt ist, ob Vistusertib deren Wirksamkeit verringern kann; Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Darüber hinaus müssen männliche Probanden (einschließlich Vasektomier), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie Kondome zu verwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben, Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) und/oder postmenopausal (mindestens amenorrhoisch) sind 12 Monate)
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Verabreichung von Navitoclax und/oder Vistusertib eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• PHASE 2 SPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN
• Vorherige Behandlung mit einem TORC1-, dualen TORC1/2-Inhibitor oder BCL-2/xL-Inhibitor
• Patienten mit anderen aktiven bösartigen Erkrankungen als SCLC oder Patienten mit zuvor kurativ behandelter bösartiger Erkrankung mit hohem Rückfallrisiko während des Studienzeitraums, mit Ausnahme von lokalisiertem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs
• PHASE 1 UND ALLGEMEINE AUSSCHLUSSKRITERIEN
• Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokollbehandlung
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Navitoclax oder Vistusertib zurückzuführen sind

• Patienten, die eine Antikoagulations- oder Thrombozytenaggregationshemmung erhalten, sind aufgrund des Risikos einer Thrombozytopenie mit Navitoclax ausgeschlossen

  • Ausgeschlossene Wirkstoffe sind Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Warfarin, Clopidogrel, Ibuprofen und andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS), Tirofiban und andere Antikoagulanzien, Medikamente oder pflanzliche Präparate, die die Blutplättchenfunktion beeinflussen
  • Die Verabreichung von Heparin zur Patenterhaltung der Infusionsleitungen des Probanden ist erlaubt; niedrig dosierte gerinnungshemmende Medikamente, die verwendet werden, um die Durchgängigkeit eines zentralen intravenösen Katheters aufrechtzuerhalten, sind erlaubt
  • Aspirin ist innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Navitoclax-Dosis oder während der Navitoclax-Verabreichung nicht erlaubt; Patienten, die zuvor eine Aspirin-Therapie zur Thromboseprävention erhalten haben, können jedoch eine niedrige Aspirin-Dosis (d. h. maximal 100 mg einmal täglich [QD]) wieder aufnehmen, wenn die Thrombozytenzahlen über 6 Wochen der Navitoclax-Verabreichung stabil sind (>= 50.000/mm3).
  • Alle Entscheidungen bezüglich der Behandlung mit Aspirin werden vom Prüfarzt in Zusammenarbeit mit dem medizinischen Monitor getroffen
• Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung, die sie für Blutungen prädisponiert oder die derzeit Anzeichen einer klinisch signifikanten Blutung aufweisen
• Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen nicht durch Chemotherapie induzierten thrombozytopeniebedingten Blutung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen oder Eingriffen innerhalb der letzten 6 Monate (z. B. Myokardinfarkt [MI], Koronararterien-Bypass-Implantation, Angioplastie, Gefäßstent, Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA] Grad >= 2, thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis)

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc unter Verwendung der Formel von Fridericia [QTcF]) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen
  • Angeborene oder familiäre Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, bekannter Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes innerhalb von 12 Monaten nach Eintritt in die Studie
  • Abnormes Echokardiogramm zu Studienbeginn (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 40 % und Verkürzungsfraktion [SF] < 15 %)
• Arzneimittel, die ein erhöhtes Risiko für eine QTc-Verlängerung haben, sollten vermieden werden
• Patienten mit unkontrolliertem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes. Vistusertib gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die Hyperglykämie verursachen. Um die Toxizität zu beurteilen, sollten Patienten mit einem erhöhten Hyperglykämierisiko von der Studie ausgeschlossen werden

• Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Präparate der folgenden Klassen erhalten, sind nicht förderfähig; Patienten sind berechtigt, wenn sie die Anwendung dieser Verbindungen mindestens 1 Woche vor einer Behandlung nach diesem Protokoll einstellen

  • Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 /5 (CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und Clarithromycin sind 7 Tage vor der ersten Dosis von Navitoclax und während der Verabreichung von Navitoclax nicht erlaubt)
  • Starke oder mäßige Inhibitoren von Pgp oder BRCP1
  • Empfindliche Substrate von CYP2C9 (z. B. Phenytoin und Warfarin)
  • Substrate bestimmter Wirkstofftransporter (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K)
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Navitoclax und Vistusertib möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben; Da nach der Behandlung der Mutter mit Navitoclax und Vistusertib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Navitoclax und Vistusertib behandelt wird

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind von dieser Studie nicht ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), das keine starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren enthält
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei einem Standardtest auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
• Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; G-CSF], Sargramostim [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor; GM-CSF]) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Arzneimittels einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben