Navitoclax a Vistusertib v léčbě pacientů s recidivujícím malobuněčným karcinomem plic a jinými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE 1 SPECIFICKÁ KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• FÁZE 2 SPECIFICKÁ KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený malobuněčný karcinom plic, jehož onemocnění relabovalo nebo progredovalo po >= 1 předchozí léčbě, z nichž jedna musí být platinový dublet; potvrzení patologie musí být provedeno v Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) nebo na místním zúčastněném místě
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Subjekty musí být ochotny podstoupit 2 sady biopsií jádrovou jehlou (před léčbou a po léčbě), pokud existují léze přístupné biopsii; při progresi bude vyžadována volitelná biopsie jádra
• OBECNÁ KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT) =< 1,2 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít sérový bilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo =< 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• Kreatinin =< 1,5 x ULN a souběžná clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s kreatininem (Cr) > 1,5 x ULN
• Proteinurie < 1+ při testování měrkou (pokud je při prvním testu vidět 2+, opakujte test o >= 24 hodin později)
• Pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému (CNS) musí mít dokumentaci o stabilním nebo zlepšeném stavu na základě zobrazení mozku po dobu nejméně 2 týdnů po dokončení definitivní léčby a během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku, ať už je vypnutý nebo na stabilní dávka kortikosteroidů
• Pacienti musí mít dokončenou chemoterapii, biologickou nebo radioterapii >= 3 týdny před vstupem do studie
• Pacienti se museli v důsledku předchozí léčby zotavit do =< 1. stupně nežádoucích účinků nebo do =< 2. stupně alopecie a senzorické neuropatie
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a musí být ochotni jej podepsat
• Pacienti musí být schopni polykat pilulky

• Účinky navitoclaxu a vistusertibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 90 dnů po ukončení terapie; pro ženy by to mělo zahrnovat jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce a jednu bariérovou metodu, jak je definováno níže

  • Mezi vysoce účinné metody patří:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus před podáním studovaného léku);
    • partner po vasektomii;
    • depotní injekce medroxyprogesteron acetátu;
    • Umístění měděného nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS);
    • Bilaterální tubární ligace;

  • Bariérové ​​metody zahrnují:

    • Kondom;
    • Okluzivní uzávěr (např. bránice nebo cervikální/klenbové čepice) se spermicidem
  • Vezměte prosím na vědomí: použití jiných perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nelze považovat za vysoce účinné, protože v současnosti není známo, zda vistusertib může snížit jejich účinnost; periodická abstinence, rytmická metoda a metoda vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Kromě toho muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou být těhotné, musí souhlasit s používáním kondomů po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po dokončení terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před zahájením léčby, ženy budou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) a/nebo po menopauze (amenorey po dobu nejméně 12 měsíců)
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 90 dnů po dokončení podávání navitoclaxu a/nebo vistusertibu

Kritéria vyloučení:

• SPECIFICKÁ KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ FÁZE 2
• Předchozí léčba TORC1, duálním inhibitorem TORC1/2 nebo inhibitorem BCL-2/xL
• Pacienti s aktivními malignitami jinými než SCLC nebo pacienti s předchozí kurativním zhoubným nádorem s vysokým rizikem relapsu během období studie s výjimkou lokalizovaných spinocelulárních nebo bazocelulárních karcinomů kůže
• FÁZE 1 A OBECNÁ KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ
• Velká operace do 21 dnů od zahájení protokolární léčby
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako navitoclax nebo vistusertib

• Pacienti, kteří dostávají antikoagulační nebo protidestičkovou léčbu, jsou vyloučeni kvůli riziku trombocytopenie s navitoclaxem

  • Mezi vyloučené látky patří heparin nebo nízkomolekulární heparin, warfarin, klopidogrel, ibuprofen a další nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS), tirofiban a další antikoagulancia, léky nebo bylinné doplňky, které ovlivňují funkci krevních destiček
  • Je povoleno podávání heparinu k udržení infuzních linek pacienta v průchodnosti; jsou povoleny nízkodávkové antikoagulační léky, které se používají k udržení průchodnosti centrálního intravenózního katétru
  • Aspirin nebude povolen během 7 dnů před první dávkou navitoclaxu nebo během podávání navitoclaxu; nicméně subjekty, které již dříve dostávaly léčbu aspirinem pro prevenci trombózy, mohou pokračovat v nízké dávce (tj. maximálně 100 mg jednou denně [QD]) aspirinu, pokud je počet krevních destiček stabilní (>= 50 000/mm3) po dobu 6 týdnů podávání navitoclaxu
  • Všechna rozhodnutí týkající se léčby aspirinem určí zkoušející ve spolupráci s lékařským monitorem
• Pacienti se základním onemocněním, které je predisponuje ke krvácení nebo v současnosti vykazují známky klinicky významného krvácení
• Pacienti s nedávnou anamnézou trombocytopenického krvácení neindukovaného chemoterapií během 1 roku před první dávkou studovaného léku
• Pacienti s významnou anamnézou kardiovaskulárního onemocnění nebo zákroků během předchozích 6 měsíců (např. infarkt myokardu [MI], umístění štěpu bypassu koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, angina pectoris, ventrikulární arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu, městnavé srdeční selhání New York Heart Asociace [NYHA] stupeň >= 2, trombotická nebo tromboembolická příhoda)

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc pomocí Fridericiova vzorce [QTcF]) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů
  • Vrozená nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu, známá anamnéza prodloužení QTc nebo torsades de pointes během 12 měsíců od vstupu do studie
  • Abnormální echokardiogram na začátku (ejekční frakce levé komory [LVEF] < 40 % a frakce zkrácení [SF] < 15 %)
• Je třeba se vyhnout lékům, které mají zvýšené riziko prodloužení QTc intervalu
• Pacienti s nekontrolovaným diabetem 1. nebo 2. typu. Vistusertib patří do třídy léků, které způsobují hyperglykémii. Za účelem posouzení toxicity by měli být ze studie vyloučeni pacienti se zvýšeným rizikem hyperglykémie

• Pacienti, kteří v současné době dostávají léky nebo bylinné doplňky níže uvedených tříd, nejsou způsobilí; pacienti jsou způsobilí, pokud přestanou používat tyto sloučeniny alespoň 1 týden před přijetím jakékoli léčby podle tohoto protokolu

  • Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 /5 (inhibitory CYP3A4 jako ketokonazol a klarithromycin nejsou povoleny 7 dní před první dávkou navitoclaxu a během podávání navitoclaxu)
  • Silné nebo středně silné inhibitory Pgp nebo BRCP1
  • Citlivé substráty CYP2C9 (tj. fenytoin a warfarin)
  • Substráty určitých přenašečů léčiv (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 nebo MATE2K)
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože navitoclax a vistusertib mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky navitoclaxem a vistusertibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena navitoclaxem a vistusertibem

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nejsou z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), který nezahrnuje silné nebo středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testu založeném na polymerázové řetězové reakci (PCR)
• Jakékoli hematopoetické růstové faktory (např. filgrastim [faktor stimulující kolonie granulocytů; G-CSF], sargramostim [faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů; GM-CSF]) během 14 dnů před podáním studijní léčby
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Pacienti, kteří dostali živé, oslabené vakcíny do 4 týdnů po první dávce léku