Navitoclax e Vistusertib no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recidivante e outros tumores sólidos

Critério de inclusão:

• FASE 1 CRITÉRIOS ESPECÍFICOS DE ELEGIBILIDADE
• Os pacientes devem ter malignidade histológica ou citologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• FASE 2 CRITÉRIOS ESPECÍFICOS DE ELEGIBILIDADE
• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de pequenas células confirmado histológica ou citologicamente, cuja doença recidivou ou progrediu após >= 1 terapia anterior, uma das quais deve ter sido um dupleto de platina; a confirmação da patologia deve ser feita no Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) ou no local participante
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Os indivíduos devem estar dispostos a passar por 2 conjuntos de biópsias com agulha grossa (pré-tratamento e durante o tratamento), se houver lesões passíveis de biópsia; uma biópsia central opcional será solicitada na progressão
• CRITÉRIOS GERAIS DE ELEGIBILIDADE
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo de protrombina (PT) =< 1,2 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert podem apresentar bilirrubina sérica > 1,5 LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou =< 5 x LSN na presença de metástases hepáticas
• Creatinina =< 1,5 x LSN e depuração de creatinina concomitante (CrCl) >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com creatinina (Cr) > 1,5 x LSN
• Proteinúria < 1+ no teste dipstick (se 2+ visto no primeiro teste, reteste >= 24 horas depois)
• Pacientes com histórico de metástases no sistema nervoso central (SNC) devem ter documentação de estado estável ou melhorado com base em imagens cerebrais por pelo menos 2 semanas após a conclusão do tratamento definitivo e dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, com ou sem dose estável de corticosteróides
• Os pacientes devem ter completado quimioterapia, terapia biológica ou radioterapia >= 3 semanas antes de entrar no estudo
• Os pacientes devem ter recuperado para =< eventos adversos de grau 1 ou para =< alopecia de grau 2 e neuropatia sensorial devido ao tratamento anterior
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos

• Os efeitos de navitoclax e vistusertibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 90 dias após o término da terapia; para mulheres, isso deve incluir um método contraceptivo altamente eficaz e um método de barreira, conforme definido abaixo

  • Métodos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total de relações sexuais (mínimo um ciclo menstrual completo antes da administração do medicamento em estudo);
    • Parceiro vasectomizado;
    • Injeção de depósito de acetato de medroxiprogesterona;
    • Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com banda de cobre;
    • Laqueadura tubária bilateral;

  • Métodos de barreira incluem:

    • Preservativo;
    • Tampa oclusiva (por ex. diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espermicida
  • Nota: a utilização de outros métodos de contraceção hormonal orais, injetados ou implantados não pode ser considerada altamente eficaz, uma vez que atualmente não se sabe se o vistusertib pode reduzir a sua eficácia; a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Além disso, indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que são vasectomizados) cujas parceiras estão grávidas ou podem estar grávidas devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por 90 dias após o término da terapia
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento, as mulheres serão consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (ooforectomia bilateral ou histerectomia) e/ou pós-menopáusicas (amenorreicas durante pelo menos 12 meses)
• Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após a conclusão da administração de navitoclax e/ou vistusertibe

Critério de exclusão:

• FASE 2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS
• Tratamento prévio com TORC1, inibidor TORC1/2 duplo ou inibidor BCL-2/xL
• Pacientes com outras malignidades ativas que não CPCP ou pacientes com malignidade previamente tratada de forma curativa com alto risco de recidiva durante o período do estudo, com exceção de cânceres de pele escamosos ou basocelulares localizados
• FASE 1 E CRITÉRIOS GERAIS DE EXCLUSÃO
• Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após o início do protocolo de tratamento
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a navitoclax ou vistusertib

• Pacientes recebendo anticoagulação ou terapia antiplaquetária são excluídos devido ao risco de trombocitopenia com navitoclax

  • Agentes excluídos incluem heparina ou heparina de baixo peso molecular, varfarina, clopidogrel, ibuprofeno e outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), tirofiban e outros anticoagulantes, medicamentos ou suplementos fitoterápicos que afetam a função plaquetária
  • A administração de heparina para manter patentes as linhas de infusão do sujeito é permitida; medicamentos anticoagulantes de baixa dosagem usados ​​para manter a patência de um cateter intravenoso central são permitidos
  • A aspirina não será permitida dentro de 7 dias antes da primeira dose de navitoclax ou durante a administração de navitoclax; no entanto, indivíduos que receberam terapia com aspirina anteriormente para prevenção de trombose podem retomar uma dose baixa (ou seja, máximo de 100 mg uma vez ao dia [QD]) de aspirina se a contagem de plaquetas estiver estável (>= 50.000/mm3) durante 6 semanas de administração de navitoclax
  • Todas as decisões relativas ao tratamento com terapia com aspirina serão determinadas pelo investigador em conjunto com o monitor médico
• Pacientes com uma condição subjacente que os predisponha a sangramento ou que apresentem sinais de sangramento clinicamente significativo
• Pacientes com história recente de sangramento associado a trombocitopenia não induzida por quimioterapia dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes com histórico significativo de doença cardiovascular ou procedimentos nos últimos 6 meses (por exemplo, infarto do miocárdio [IM], colocação de enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, angina pectoris, arritmias ventriculares que requerem terapia contínua, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Associação [NYHA] grau >= 2, evento trombótico ou tromboembólico)

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas
  • História congênita ou familiar de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada, história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou torsades de pointes dentro de 12 meses após o início do estudo
  • Ecocardiograma anormal no início do estudo (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [LVEF] < 40% e fração de encurtamento [SF] < 15%)
• Drogas que apresentam risco aumentado de prolongamento do intervalo QTc devem ser evitadas
• Pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 não controlado. O vistusertibe pertence a uma classe de medicamentos que causa hiperglicemia. Para avaliar a toxicidade, os pacientes com risco elevado de hiperglicemia devem ser excluídos do estudo

• Os pacientes que atualmente recebem medicamentos ou suplementos fitoterápicos das classes abaixo não são elegíveis; os pacientes são elegíveis se interromperem o uso desses compostos pelo menos 1 semana antes de receber qualquer tratamento neste protocolo

  • Inibidores ou indutores potentes de CYP3A4/5 (inibidores de CYP3A4, como cetoconazol e claritromicina, não são permitidos 7 dias antes da primeira dose de navitoclax e durante a administração de navitoclax)
  • Inibidores fortes ou moderados de Pgp ou BRCP1
  • Substratos sensíveis de CYP2C9 (i.e. fenitoína e varfarina)
  • Substratos de certos transportadores de drogas (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2K)
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque navitoclax e vistusertibe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com navitoclax e vistusertibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com navitoclax e vistusertibe

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) que não inclui indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável no teste padrão baseado em reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Qualquer fator de crescimento hematopoiético (por exemplo, filgrastim [fator estimulante de colônias de granulócitos; G-CSF], sargramostim [fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos; GM-CSF]) dentro de 14 dias antes de receber o tratamento do estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento